Interakcje leku
Midazolam Accord 5 mg/ml

Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Midazolam Accord podlega licznym interakcjom lekowym, które mogą istotnie wpływać na jego skuteczność terapeutyczną oraz profil bezpieczeństwa. Znajomość tych interakcji jest kluczowa dla zapewnienia optymalnej farmakoterapii i uniknięcia potencjalnych działań niepożądanych.¹

Interakcje farmakokinetyczne

Midazolam jest metabolizowany głównie przez enzymy CYP3A4 i CYP3A5. Substancje hamujące lub indukujące te izoenzymy cytochromu P450 mogą istotnie modyfikować stężenie midazolamu w osoczu, prowadząc do konieczności dostosowania dawkowania.²

Interakcje farmakokinetyczne midazolamu są silniej wyrażone po podaniu doustnym niż po podaniu dożylnym, co wynika z obecności enzymów CYP3A4 także w górnym odcinku przewodu pokarmowego. W przypadku drogi doustnej dochodzi do zmiany zarówno klirensu, jak i dostępności biologicznej, natomiast przy podaniu pozajelitowym zmienia się jedynie klirens ogólnoustrojowy.³

Należy zauważyć, że po jednorazowym podaniu dożylnym midazolamu wpływ na maksymalny efekt kliniczny związany z hamowaniem CYP3A4 jest niewielki, choć czas działania leku może ulec wydłużeniu. Z kolei przy długotrwałym podawaniu dożylnym midazolamu w obecności inhibitorów CYP3A4 dochodzi zarówno do nasilenia, jak i wydłużenia czasu trwania efektu terapeutycznego.⁴

Interakcje z inhibitorami CYP3A

Jednoczesne podawanie midazolamu z inhibitorem CYP3A4 może prowadzić do silniejszego i dłużej utrzymującego się efektu klinicznego, co pozwala na zastosowanie mniejszej dawki produktu leczniczego. Szczególną ostrożność należy zachować przy podawaniu midazolamu w dużych dawkach lub przez dłuższy czas pacjentom otrzymującym silne inhibitory CYP3A4, zwłaszcza w ramach intensywnej terapii.⁵

W tych przypadkach może dojść do długotrwałego efektu nasennego, przedłużenia okresu wybudzania i depresji oddechowej, co wymaga ścisłego monitorowania parametrów klinicznych i czynności życiowych oraz możliwości odpowiedniej modyfikacji dawkowania.⁶

Azolowe leki przeciwgrzybicze

Ketokonazol i worykonazol znacząco zwiększają stężenie midazolamu w osoczu – ketokonazol pięciokrotnie, a worykonazol trzy- do czterokrotnie. Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wydłuża się około trzykrotnie. Podawanie midazolamu drogą pozajelitową jednocześnie z ketokonazolem powinno odbywać się w warunkach intensywnej opieki medycznej lub w miejscu umożliwiającym dokładną kontrolę i wdrożenie odpowiedniego leczenia w przypadku wystąpienia depresji oddechowej lub długotrwałej sedacji.⁷

Flukonazol i itrakonazol powodują 2-3-krotny wzrost stężenia midazolamu w osoczu. Itrakonazol wydłuża okres półtrwania 2,4-krotnie, a flukonazol 1,5-krotnie.⁸

Pozakonazol powoduje około 2-krotny wzrost stężenia midazolamu w osoczu po podaniu dożylnym.⁹

Antybiotyki makrolidowe

Erytromycyna zwiększa stężenie midazolamu w osoczu 1,6-2-krotnie, jednocześnie wydłużając okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji 1,5-1,8-krotnie.¹⁰

Klarytromycyna powoduje maksymalnie 2,5-krotny wzrost stężenia midazolamu w osoczu oraz 1,5-2-krotne wydłużenie okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji.¹¹

Przy podaniu doustnym, telitromycyna zwiększa stężenie midazolamu w osoczu 6-krotnie.¹²

Roksytromycyna ma nieznaczny wpływ na farmakokinetykę midazolamu – wydłuża okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji midazolamu w tabletkach o około 30%, co sugeruje niewielki wpływ na działanie midazolamu podawanego dożylnie.¹³

Inhibitory proteazy

Jednoczesne podawanie midazolamu z inhibitorami proteazy HIV może znacząco zwiększyć jego stężenie w osoczu. Po podaniu produktu razem z lopinawirem wspomaganym rytonawirem, stężenie midazolamu podawanego dożylnie wzrosło 5,4-krotnie, z podobnym wydłużeniem okresu półtrwania.¹⁴

Inhibitory proteazy stosowane w zakażeniu HCV (boceprewir i telaprewir) zmniejszają klirens midazolamu, co prowadzi do 3,4-krotnego zwiększenia wartości AUC i 4-krotnego wydłużenia okresu półtrwania midazolamu podanego dożylnie.¹⁵

Blokery kanału wapniowego

Diltiazem w pojedynczej dawce podany pacjentom po zabiegu pomostowania tętnic wieńcowych zwiększał stężenie midazolamu dożylnego w osoczu o około 25% i wydłużał okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji o 43%.¹⁶

Przy podaniu doustnym, werapamil 3-krotnie zwiększa stężenie midazolamu w osoczu i wydłuża okres półtrwania w fazie eliminacji o 41%.¹⁷

Antagoniści receptora histaminowego-2

Cymetydyna zwiększa stężenie midazolamu w osoczu w stanie stacjonarnym o 26%.¹⁸

Inne produkty lecznicze hamujące CYP3A

Atorwastatyna zwiększa 1,4-krotnie stężenie midazolamu dożylnego w osoczu w porównaniu z grupą kontrolną.¹⁹

Fentanyl podawany dożylnie jest słabym inhibitorem eliminacji midazolamu – w jego obecności wartość AUC i okres półtrwania midazolamu dożylnego zwiększały się 1,5-krotnie.²⁰

Przy podaniu doustnym, nefazodon zwiększa 4,6-krotnie stężenie midazolamu w osoczu i 1,6-krotnie wydłuża okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji.²¹

Inhibitory kinazy tyrozynowej (imatynib, lapatynib, idelalizyb) są silnymi inhibitorami CYP3A4. Po jednoczesnym podaniu idelalizybu ekspozycja na midazolam doustny zwiększyła się średnio 5,4-krotnie.²²

Antagoniści receptora NK1 (aprepitant, netupitant, casoprepitant) w sposób zależny od dawki zwiększają stężenie midazolamu w osoczu około 2,5-3,5-krotnie i wydłużają końcowy okres półtrwania około 1,5-2-krotnie.²³

Interakcje z induktorami CYP3A

Efekt kliniczny midazolamu może być słabiej wyrażony i krócej się utrzymywać w przypadku jednoczesnego podania z induktorami CYP3A, co może wymagać zastosowania większej dawki. Należy pamiętać, że osiągnięcie maksymalnego efektu indukcji, jak i jego ustąpienie może trwać kilka dni.²⁴

Ryfampicyna w dawce 600 mg raz na dobę, po 7 dniach leczenia, powoduje zmniejszenie stężenia midazolamu dożylnego w osoczu o około 60% oraz skrócenie okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji o około 50-60%.²⁵ Przy podaniu doustnym, ryfampicyna zmniejsza stężenie midazolamu w osoczu aż o 96% u zdrowych osób, niemal całkowicie znosząc jego wpływ na sprawność psychoruchową.²⁶

Tikagrelor jest słabym induktorem CYP3A i ma niewielki wpływ na ekspozycję dożylnie podawanego midazolamu (-12%) i 4-hydroksymidazolamu (-23%).²⁷

Karbamazepina i fenytoina podawane w dawkach wielokrotnych powodują zmniejszenie stężenia midazolamu doustnego w osoczu maksymalnie o 90% i skrócenie okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji o około 60%.²⁸

Bardzo silna indukcja CYP3A4 obserwowana po podaniu mitotanu lub enzalutamidu powoduje u pacjentów z chorobą nowotworową znaczne i długotrwałe zmniejszenie stężenia midazolamu. Wartość AUC podanego doustnie midazolamu zmniejsza się odpowiednio do 5% i 14% zwykłych wartości.²⁹

Klobazam i efawirenz są słabymi induktorami metabolizmu midazolamu i zmniejszają jego AUC o około 30%. Obserwuje się 4-5-krotne zwiększenie stosunku stężenia czynnego metabolitu (α-hydroksymidazolamu) do stężenia związku macierzystego.³⁰

Wemurafenib moduluje aktywność izoenzymów CYP i w niewielkim stopniu indukuje CYP3A4. Przy wielokrotnym podawaniu powoduje zmniejszenie ekspozycji na midazolam średnio o 32% (u niektórych osób do 80%).³¹

Interakcje ziołowe i pokarmowe

Ziele dziurawca zwyczajnego powoduje zmniejszenie stężenia midazolamu w osoczu o około 20-40% z towarzyszącym skróceniem okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji o około 15-17%. Działanie indukujące aktywność CYP3A4 może różnić się w zależności od rodzaju wyciągu z ziela dziurawca.³²

Ekstrakt z korzenia jeżówki purpurowej (Echinacea purpurea) powoduje zmniejszenie stężenia midazolamu dożylnego w osoczu o 20% (AUC), a jego okres półtrwania o około 42%.³³

Kwercetyna (również zawarta w miłorzębie japońskim, Gingko biloba) oraz żeń-szeń (Panax ginseng) mają słabe działanie pobudzające aktywność enzymów i zmniejszają ekspozycję na midazolam podawany doustnie średnio o około 20-30%.³⁴

Interakcje farmakodynamiczne

Jednoczesne stosowanie midazolamu oraz innych leków o działaniu uspokajająco-nasennym i leków wywołujących depresję ośrodkowego układu nerwowego (OUN) może prowadzić do nasilenia efektu sedacyjnego i depresji krążeniowo-oddechowej.³⁵

Do leków, które mogą nasilać działanie midazolamu, należą:

• Pochodne opiatów (niezależnie od wskazania: przeciwbólowe, przeciwkaszlowe czy w leczeniu substytucyjnym)³⁶
• Leki przeciwpsychotyczne³⁷
• Inne benzodiazepiny stosowane jako leki przeciwlękowe lub nasenne³⁸
• Barbiturany³⁹
• Propofol, ketamina, etomidat⁴⁰
• Leki przeciwdepresyjne o działaniu uspokajającym⁴¹
• Starsi antagoniści receptora histaminowego H1⁴²
• Leki hipotensyjne o działaniu ośrodkowym⁴³

Interakcje midazolamu z alkoholem

Alkohol może znacząco nasilać działanie sedacyjne midazolamu, co stwarza poważne ryzyko kliniczne.⁴⁴ W połączeniu z midazolamem alkohol może prowadzić do:

• Nasilonej sedacji – łączne działanie depresyjne na OUN może powodować głęboką sedację, utrudniającą wybudzenie pacjenta
• Depresji oddechowej – połączenie tych substancji zwiększa ryzyko hipoventylacji i bezdechu
• Hipotensji – wzmocnione działanie obniżające ciśnienie tętnicze
• Zaburzeń psychomotorycznych – znaczne upośledzenie koordynacji ruchowej i funkcji poznawczych
• Zaburzeń pamięci – nasilona niepamięć następcza (amnezja anterogradowa)

W związku z powyższym, pacjentom, którym podawany jest midazolam, należy kategorycznie odradzać spożywanie alkoholu. W przypadku planowego znieczulenia z użyciem midazolamu zaleca się bezwzględną abstynencję od alkoholu przez co najmniej 24 godziny przed zabiegiem. Pacjentów należy poinformować, że interakcja midazolamu z alkoholem może utrzymywać się nawet po ustąpieniu widocznych objawów działania każdej z tych substancji osobno.⁴⁵

Midazolam powoduje również obniżenie minimalnego stężenia pęcherzykowego (MAC) wziewnych środków znieczulających, co należy uwzględnić podczas prowadzenia znieczulenia ogólnego.⁴⁶

Tabela kluczowych interakcji midazolamu

Powyższa tabela przedstawia najważniejsze interakcje midazolamu, ich mechanizm, efekty kliniczne oraz zalecane postępowanie. Interakcje o najwyższym poziomie istotności klinicznej to te z azolowymi lekami przeciwgrzybiczymi, inhibitorami proteazy, ryfampicyną oraz alkoholem.⁴⁷