Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Midazolam, jako lek metabolizowany przez enzymy CYP3A4 i CYP3A5, wchodzi w liczne interakcje z substancjami wpływającymi na aktywność tych enzymów. Interakcje te mogą prowadzić do istotnych klinicznie zmian w farmakokinetyce i farmakodynamice midazolamu, co wymaga dostosowania dawkowania i wzmożonej czujności klinicznej¹.

Interakcje farmakokinetyczne

Interakcje farmakokinetyczne midazolamu są silniej wyrażone po podaniu doustnym niż po podaniu dożylnym, co wynika z obecności enzymu CYP3A4 także w górnym odcinku przewodu pokarmowego. Przy podaniu doustnym zmienia się zarówno klirens, jak i dostępność biologiczna leku, natomiast przy podaniu pozajelitowym dochodzi jedynie do zmiany klirensu ogólnoustrojowego².

Po jednorazowym podaniu dożylnym midazolamu wpływ inhibitorów CYP3A4 na maksymalny efekt kliniczny jest niewielki, ale może dojść do wydłużenia czasu działania leku. Natomiast długotrwałe podawanie midazolamu w obecności inhibitorów CYP3A4 prowadzi do nasilenia działania oraz wydłużenia czasu utrzymywania się efektu³.

W przypadku interakcji midazolamu z modulatorami CYP3A4 dla drogi doodbytniczej i domięśniowej można spodziewać się następujących efektów:

• Interakcje przy podaniu doodbytniczym będą słabiej wyrażone niż przy podaniu doustnym (ominięcie przewodu pokarmowego)
• Interakcje przy podaniu domięśniowym powinny być zbliżone do obserwowanych przy podaniu dożylnym⁴

Leki hamujące aktywność CYP3A

Jednoczesne podawanie midazolamu z inhibitorami CYP3A4 może prowadzić do silniejszego i dłużej utrzymującego się efektu klinicznego, co umożliwia stosowanie mniejszych dawek. Szczególną ostrożność należy zachować przy podawaniu midazolamu w dużych dawkach lub przez dłuższy czas pacjentom otrzymującym silne inhibitory CYP3A4, gdyż może to prowadzić do długotrwałej sedacji, przedłużonego wybudzania i depresji oddechowej⁵.

Zaleca się dokładne monitorowanie efektu klinicznego i parametrów życiowych podczas jednoczesnego stosowania midazolamu z inhibitorem CYP3A4⁶.

Azolowe leki przeciwgrzybicze

Ketokonazol i worykonazol znacząco zwiększają stężenie midazolamu w osoczu – odpowiednio pięciokrotnie i trzy-czterokrotnie, jednocześnie wydłużając około trzykrotnie okres półtrwania. Przy jednoczesnym stosowaniu tych leków z midazolamem podawanym pozajelitowo, leczenie powinno odbywać się w warunkach intensywnej opieki medycznej lub w miejscu z możliwością szybkiej interwencji w przypadku depresji oddechowej. Konieczne jest również rozważenie rozłożenia dawek i modyfikacji dawkowania⁷.

Flukonazol i itrakonazol powodują 2-3-krotny wzrost stężenia midazolamu w osoczu. Itrakonazol dodatkowo wydłuża okres półtrwania 2,4-krotnie, a flukonazol 1,5-krotnie⁸.

Pozakonazol powoduje około 2-krotny wzrost stężenia midazolamu w osoczu⁹.

Antybiotyki makrolidowe

Erytromycyna powoduje 1,6-2-krotny wzrost stężenia midazolamu w osoczu z jednoczesnym 1,5-1,8-krotnym wydłużeniem okresu półtrwania¹⁰.

Klarytromycyna zwiększa stężenie midazolamu w osoczu maksymalnie 2,5-krotnie, wydłużając 1,5-2-krotnie okres półtrwania¹¹.

Telitromycyna zwiększa stężenie midazolamu w osoczu 6-krotnie (dane dla podania doustnego)¹².

Roksytromycyna ma prawdopodobnie niewielki wpływ na midazolam podawany dożylnie, biorąc pod uwagę, że jej wpływ na podawany doustnie midazolam ogranicza się do 30% wydłużenia okresu półtrwania¹³.

Dożylne leki znieczulające

Propofol podany dożylnie zwiększa 1,6-krotnie wartość AUC oraz okres półtrwania dożylnie podanego midazolamu¹⁴.

Inhibitory proteazy

Inhibitory proteazy HIV (w tym sakwinawir) mogą powodować znaczny wzrost stężenia midazolamu. Jednoczesne podanie midazolamu z lopinawirem wspomaganym rytonawirem prowadzi do 5,4-krotnego wzrostu stężenia midazolamu w osoczu i podobnego wydłużenia okresu półtrwania. Przy jednoczesnym stosowaniu midazolamu drogą pozajelitową z inhibitorami proteazy HIV należy zapewnić warunki identyczne jak przy stosowaniu z ketokonazolem¹⁵.

Inhibitory proteazy HCV (boceprewir i telaprewir) zmniejszają klirens midazolamu, powodując 3,4-krotne zwiększenie wartości AUC i 4-krotne wydłużenie okresu półtrwania¹⁶.

Produkty lecznicze blokujące kanał wapniowy

Diltiazem w dawce pojedynczej podany pacjentom po zabiegu pomostowania tętnic wieńcowych zwiększa stężenie midazolamu w osoczu o około 25% i wydłuża okres półtrwania o 43%¹⁷.

Werapamil 3-krotnie zwiększa stężenie midazolamu podawanego doustnie i wydłuża okres półtrwania o 41% (dane dla podania doustnego)¹⁸.

Inne leki hamujące CYP3A

Antagoniści receptora histaminowego-2: Cymetydyna zwiększa stężenie midazolamu w osoczu w stanie stacjonarnym o 26%¹⁹.

Atorwastatyna zwiększa 1,4-krotnie stężenie midazolamu w osoczu²⁰.

Fentanyl podawany dożylnie jest słabym inhibitorem eliminacji midazolamu – w jego obecności wartość AUC i okres półtrwania midazolamu zwiększa się 1,5-krotnie²¹.

Nefazodon zwiększa 4,6-krotnie stężenie midazolamu podawanego doustnie i 1,6-krotnie wydłuża okres półtrwania (dane dla podania doustnego)²².

Inhibitory kinazy tyrozynowej (imatynib, lapatynib, idelalizyb) są silnymi inhibitorami CYP3A4. Po jednoczesnym podaniu idelalizybu ekspozycja na midazolam zwiększa się średnio 5,4-krotnie²³.

Antagoniści receptora NK1 (aprepitant, netupitant, casoprepitant) w sposób zależny od dawki zwiększają stężenie midazolamu w osoczu 2,5-3,5-krotnie i wydłużają okres półtrwania około 1,5-2-krotnie²⁴.

Niektóre produkty lecznicze (ewerolimus, cyklosporyna, simeprewir, propiweryna) wykazują słabą interakcję z eliminacją midazolamu, skutkującą zmianami ekspozycji mniejszymi niż 2-krotne²⁵.

Fluwoksamina nieznacznie zwiększa stężenia midazolamu podawanego doustnie (28%), podwajając okres półtrwania²⁶.

Chlorzoksazon zmniejsza stosunek metabolitu 1-hydroksymidazolamu do midazolamu ze względu na jego działanie hamujące CYP3A²⁷.

Produkty lecznicze indukujące aktywność CYP3A

Jednoczesne stosowanie midazolamu z induktorami CYP3A może prowadzić do słabszego i krócej utrzymującego się efektu klinicznego, co może wymagać stosowania większych dawek midazolamu. Należy pamiętać, że maksymalny efekt indukcji jest osiągany po kilku dniach i utrzymuje się również przez kilka dni po odstawieniu leku indukującego²⁸.

Ryfampicyna w dawce 600 mg raz na dobę, po 7 dniach leczenia, powoduje zmniejszenie stężenia midazolamu w osoczu o około 60% oraz skrócenie okresu półtrwania o około 50-60%²⁹. Przy podaniu doustnym efekt jest jeszcze silniejszy – zmniejszenie stężenia midazolamu o 96%³⁰.

Tikagrelor jest słabym induktorem CYP3A i ma jedynie niewielki wpływ na ekspozycję dożylnie podawanego midazolamu (-12%)³¹.

Karbamazepina i fenytoina podawane w dawkach wielokrotnych powodują zmniejszenie stężenia midazolamu podawanego doustnie maksymalnie o 90% i skrócenie okresu półtrwania o około 60%³².

Mitotan i enzalutamid powodują bardzo silną indukcję CYP3A4, co skutkuje znacznym i długotrwałym zmniejszeniem stężenia midazolamu u pacjentów z chorobą nowotworową. Wartość AUC midazolamu podawanego doustnie zmniejsza się odpowiednio do 5% i 14% wartości prawidłowych³³.

Klobazam i efawirenz są słabymi induktorami metabolizmu midazolamu i zmniejszają jego AUC o około 30%³⁴.

Wermurafenib moduluje aktywność izoenzymów CYP i w niewielkim stopniu indukuje CYP3A4. Przy podawaniu wielokrotnym powoduje zmniejszenie ekspozycji na midazolam średnio o 32% (u niektórych osób do 80%)³⁵.

Zioła i pokarm

Ziele dziurawca zwyczajnego powoduje zmniejszenie stężenia midazolamu w osoczu o około 20-40% z towarzyszącym skróceniem okresu półtrwania o 15-17%. Siła działania indukującego CYP3A4 może być różna w zależności od rodzaju wyciągu³⁶.

Ekstrakt z korzenia jeżówki purpurowej (Echinacea purpurea) powoduje zmniejszenie stężenia midazolamu w osoczu o 20% (AUC) i skraca okres półtrwania o około 42%³⁷.

Kwercetyna (zawarta również w miłorzębie japońskim/gingko biloba) oraz żeń-szeń (Panax ginseng) mają słabe działanie pobudzające aktywność enzymów i zmniejszają ekspozycję na midazolam podawany doustnie o około 20-30%³⁸.

Interakcje farmakodynamiczne

Jednoczesne stosowanie midazolamu z innymi lekami o działaniu depresyjnym na OUN może prowadzić do nasilenia efektu sedacyjnego oraz depresji krążeniowo-oddechowej. Do leków takich należą³⁹:

• Pochodne opiatów (bez względu na wskazanie: przeciwbólowe, przeciwkaszlowe, leczenie substytucyjne)
• Leki przeciwpsychotyczne
• Inne benzodiazepiny stosowane jako leki przeciwlękowe lub nasenne
• Barbiturany
• Propofol
• Ketamina
• Etomidat
• Leki przeciwdepresyjne o działaniu uspokajającym
• Starsi antagoniści receptora histaminowego H1
• Leki hipotensyjne o działaniu ośrodkowym⁴⁰

Midazolam powoduje obniżenie minimalnego stężenia pęcherzykowego (MAC) wziewnych środków znieczulających⁴¹.

Interakcje midazolamu z alkoholem

Alkohol może znacząco nasilać działanie sedacyjne midazolamu. Podczas leczenia midazolamem należy bezwzględnie unikać spożywania alkoholu, ze względu na ryzyko nadmiernej sedacji oraz depresji oddechowej⁴².

Mechanizm interakcji z alkoholem jest złożony i obejmuje zarówno komponenty farmakokinetyczne, jak i farmakodynamiczne:

• Interakcja farmakokinetyczna: Alkohol może konkurować z midazolamem o enzymy CYP3A4, co potencjalnie może opóźniać metabolizm midazolamu
• Interakcja farmakodynamiczna: Zarówno midazolam, jak i alkohol działają depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy, a ich jednoczesne stosowanie prowadzi do efektu addytywnego lub synergistycznego

Konsekwencją jednoczesnego stosowania midazolamu i alkoholu mogą być:

• Głębsza i dłużej trwająca sedacja
• Zwiększone ryzyko depresji oddechowej, nawet zagrażającej życiu
• Obniżenie ciśnienia tętniczego
• Zaburzenia świadomości
• Utrata pamięci
• Zaburzenia koordynacji ruchowej i równowagi

Tabela interakcji midazolamu z innymi produktami leczniczymi

Powyższa tabela przedstawia najważniejsze interakcje midazolamu z innymi produktami leczniczymi, ich nasilenie oraz zalecenia kliniczne. Należy pamiętać, że w przypadku leków podawanych dożylnie interakcje mogą być mniej nasilone niż przy podaniu doustnym, natomiast przy długotrwałym stosowaniu midazolamu dożylnie interakcje mogą mieć większe znaczenie kliniczne⁴³.