Właściwości farmakokinetyczne midazolamu

Midazolam Accord (1 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji) charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, który wpływa na jego zastosowanie kliniczne. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji tego leku.¹

Wchłanianie midazolamu

Proces wchłaniania midazolamu różni się w zależności od drogi podania:²

• Podanie domięśniowe: Midazolam charakteryzuje się szybkim i całkowitym wchłanianiem z tkanki mięśniowej. Stężenie maksymalne w osoczu osiągane jest w czasie około 30 minut od momentu podania. Bezwzględna dostępność biologiczna przy tej drodze podania jest wysoka i przekracza 90%.³
• Podanie doodbytnicze: Również przy tej drodze podania midazolam wchłania się szybko, osiągając stężenie maksymalne w osoczu po około 30 minutach. Należy jednak zaznaczyć, że bezwzględna dostępność biologiczna jest niższa niż przy podaniu domięśniowym i wynosi około 50%.⁴

Dystrybucja midazolamu

Po podaniu dożylnym midazolamu, krzywa zależności stężenia w osoczu od czasu wykazuje jedną lub dwie oddzielne fazy dystrybucji. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym mieści się w zakresie 0,7-1,2 l/kg masy ciała.⁵

Lek charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, wynoszącym 96-98%. Głównym białkiem, z którym wiąże się midazolam, jest albumina.⁶

Badania przenikania midazolamu przez bariery biologiczne wykazały, że:⁷

• Przenika powoli i w małych ilościach do płynu mózgowo-rdzeniowego
• Przenika powoli przez barierę łożyskową i przedostaje się do krążenia płodowego
• Niewielkie ilości przenikają do mleka ludzkiego

Ważnym aspektem farmakokinetyki midazolamu jest fakt, że nie stanowi on substratu dla żadnego z badanych dotychczas transporterów leków, w tym transportera komórkowego typu efflux (glikoproteina P) oraz transporterów wychwytu komórkowego (OAT1, OAT2, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1A2, OATP1B1, OATP1B3.1, OATP1B3.2, OATP2B i rOatp1b2, występującego tylko u szczurów).⁸

Metabolizm midazolamu

Midazolam podlega niemal całkowitej eliminacji poprzez procesy biotransformacji. Szacuje się, że około 30-60% podanej dawki metabolizowane jest przez wątrobę.⁹

Głównym szlakiem metabolicznym jest hydroksylacja przez izoenzym 3A4 cytochromu P450. Głównym metabolitem wykrywanym zarówno w moczu, jak i w osoczu jest 1′-hydroksymidazolam (znany również jako α-hydroksymidazolam). Stężenie tego metabolitu w osoczu stanowi 12% stężenia związku macierzystego.¹⁰

Należy podkreślić, że 1′-hydroksymidazolam wykazuje aktywność farmakologiczną, jednak po dożylnym podaniu midazolamu odpowiada jedynie w niewielkim stopniu (około 10%) za całkowity efekt terapeutyczny leku.¹¹

Eliminacja midazolamu

U młodych, zdrowych osób okres półtrwania midazolamu wynosi 1,5-2,5 godziny. Okres półtrwania głównego metabolitu (1′-hydroksymidazolamu) w fazie eliminacji jest krótszy i wynosi poniżej 1 godziny. W związku z tym po podaniu midazolamu następuje jednoczesne zmniejszenie stężenia zarówno związku macierzystego, jak i jego głównego metabolitu.¹²

Klirens osoczowy midazolamu mieści się w zakresie 300-500 ml/min.¹³

Midazolam eliminowany jest przede wszystkim przez nerki (60-80% wstrzykniętej dawki) w postaci sprzężonego z kwasem glukuronowym 1-hydroksymidazolamu. Mniej niż 1% leku ulega wydaleniu z moczem w postaci niezmienionej.¹⁴

Dodatkowe właściwości farmakokinetyczne

Warto podkreślić, że kinetyka eliminacji midazolamu jest taka sama zarówno w przypadku infuzji dożylnej, jak i po podaniu leku w postaci bolusa.¹⁵

Istotnym aspektem w kontekście długotrwałej terapii jest fakt, że wielokrotne podawanie midazolamu nie prowadzi do indukcji enzymów uczestniczących w jego metabolizmie, co świadczy o stabilności parametrów farmakokinetycznych w trakcie przedłużonego stosowania leku.¹⁶