Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Micafungin Zentiva

Badania przedkliniczne mykafunginy (substancji czynnej leku Micafungin Zentiva) dostarczają istotnych informacji dotyczących profilu bezpieczeństwa, które należy uwzględnić w praktyce klinicznej. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane z badań przedklinicznych obejmujące potencjał rakotwórczy, toksyczność narządową oraz wpływ na rozrodczość.¹

Potencjał rakotwórczy i hepatotoksyczność

W badaniach przedklinicznych zaobserwowano, że u szczurów rozwój ognisk zmienionych hepatocytów (FAH) oraz nowotworów wątrobowokomórkowych wykazywał zależność od dawki i czasu trwania ekspozycji na mykafunginę. Ogniska zmienione hepatocytów, które obserwowano po leczeniu trwającym 13 tygodni lub dłużej, utrzymywały się nawet po 13-tygodniowym okresie odstawienia leku i przekształcały się w nowotwory wątrobowokomórkowe po przerwaniu leczenia, utrzymując się przez pozostały okres życia zwierząt.²

Choć nie przeprowadzono standardowych badań działania rakotwórczego, rozwój FAH oceniano u samic szczurów w okresie do 20 miesięcy od zaprzestania 3-miesięcznego podawania leku oraz do 18 miesięcy po 6-miesięcznym leczeniu. W obu badaniach stwierdzono zwiększoną częstość występowania oraz liczbę nowotworów wątrobowokomórkowych po 18 i 20 miesiącach od zakończenia leczenia, zarówno w grupie otrzymującej dużą dawkę (32 mg/kg mc./dobę), jak i w grupie otrzymującej mniejszą dawkę (choć w przypadku mniejszej dawki różnica nie była statystycznie istotna).³

Istotne jest, że zakres stężeń w osoczu przy zakładanym progu rozwoju nowotworów u szczurów (tj. dawka, przy której nie obserwowano FAH ani nie stwierdzono nowotworów wątroby) mieścił się w tym samym zakresie co stężenia kliniczne osiągane u ludzi. Należy jednak podkreślić, że związek między rakotwórczym działaniem mykafunginy na wątrobę u szczurów a jej właściwościami po stosowaniu terapeutycznym u ludzi pozostaje nieznany.⁴

Toksyczność narządowa w badaniach dawek wielokrotnych

W badaniach toksykologicznych po wielokrotnym podaniu dożylnym mykafunginy u szczurów i/lub psów stwierdzono działania niepożądane dotyczące kilku układów narządowych:⁵

• Wątroby
• Dróg moczowych
• Krwinek czerwonych
• Męskich narządów płciowych

Warto zaznaczyć, że stężenia, przy których nie obserwowano działań niepożądanych (NOAEL – No Observed Adverse Effect Level), mieściły się w tym samym zakresie co stężenia kliniczne lub były od nich niższe. Z tego powodu podczas stosowania klinicznego mykafunginy u ludzi można oczekiwać wystąpienia podobnych działań niepożądanych.⁶

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy i uwalnianie histaminy

W standardowych badaniach farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, działanie mykafunginy na układ sercowo-naczyniowy oraz na uwalnianie histaminy było wyraźnie zaznaczone i wydawało się być zależne od czasu ekspozycji na dawkę większą niż wartość progowa. Zaobserwowano, że wydłużenie czasu wlewu dożylnego powodowało zmniejszenie maksymalnego stężenia leku w osoczu, co z kolei wydawało się zmniejszać powyższe działania niepożądane.⁷

Szczegółowa charakterystyka hepatotoksyczności

W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u szczurów, działanie hepatotoksyczne manifestowało się poprzez zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i występowanie zmian zwyrodnieniowych hepatocytów z towarzyszącymi oznakami kompensacyjnej regeneracji. U psów wpływ na wątrobę obejmował zwiększenie masy narządu i koncentryczny przerost zrazików, jednak nie obserwowano zmian zwyrodnieniowych w hepatocytach.⁸

Wpływ na układ moczowy

W badaniach toksyczności na szczurach, którym przez 26 tygodni podawano wielokrotną dawkę mykafunginy, obserwowano:⁹

• Wakuolizację nabłonka miedniczek nerkowych – zmiany komórkowe w obrębie wyściółki miedniczek nerkowych
• Wakuolizację nabłonka pęcherza moczowego – tworzenie się wakuoli w komórkach nabłonka wyściełającego pęcherz moczowy
• Pogrubienie (hiperplazję) nabłonka pęcherza moczowego – zwiększenie liczby komórek nabłonka pęcherza

W drugim badaniu trwającym również 26 tygodni, hiperplazja komórek nabłonka przejściowego w pęcherzu moczowym występowała znacznie rzadziej. Co istotne, wyniki te wskazują na odwracalność zmian w okresie obserwacji trwającym 18 miesięcy. Należy zaznaczyć, że czas trwania leczenia mykafunginą w tych badaniach na szczurach (6 miesięcy) był dłuższy niż standardowy czas stosowania mykafunginy u pacjentów.¹⁰

Wpływ hemolityczny

W badaniach in vitro mykafungina powodowała hemolizę krwi króliczej. U szczurów obserwowano oznaki niedokrwistości hemolitycznej po wielokrotnym podaniu mykafunginy w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus). Co ciekawe, w badaniach po wielokrotnym podaniu leku u psów nie obserwowano niedokrwistości hemolitycznej, co sugeruje potencjalne różnice międzygatunkowe w odpowiedzi na lek.¹¹

Wpływ na rozrodczość i rozwój

W badaniach oceniających toksyczny wpływ na rozrodczość i rozwój stwierdzono zmniejszenie masy urodzeniowej szczeniąt. W badaniach na królikach, którym podawano dawkę 32 mg/kg mc./dobę, stwierdzono jeden przypadek poronienia.¹²

U samców szczurów leczonych dożylnie stwierdzono następujące zmiany:¹³

• Wakuolizację komórek nabłonka przewodów najądrza – zmiany strukturalne w komórkach wyściełających najądrze
• Zwiększenie masy najądrza – powiększenie tego narządu
• Zmniejszenie liczby plemników (o 15%)

Warte odnotowania jest, że w badaniach trwających 13 i 26 tygodni zmiany te nie występowały, co może wskazywać na zależność efektu od czasu ekspozycji.¹⁴

Po długotrwałym (39 tygodni) leczeniu dorosłych psów stwierdzono:¹⁵

• Zanik kanalików nasiennych – degeneracja struktur produkujących plemniki
• Wakuolizację nabłonka nasiennego – zmiany w komórkach wyściełających kanaliki nasienne
• Zmniejszenie ilości nasienia w najądrzach – redukcja liczby plemników w obrębie najądrzy

Co istotne, zmiany te nie występowały po 13 tygodniach leczenia, co potwierdza zależność efektu toksycznego od czasu ekspozycji.¹⁶

W badaniu prowadzonym na młodych psach, leczenie trwające 39 tygodni nie powodowało zależnych od dawki zmian w jądrach i najądrzach bezpośrednio po zakończeniu leczenia. Jednakże po 13 tygodniach od przerwania stosowania leku zaobserwowano zależne od dawki zwiększenie częstości występowania tych zmian w leczonych grupach zwierząt, u których nastąpiło wyleczenie, co wskazuje na opóźnione pojawienie się efektów toksycznych.¹⁷

Pomimo powyższych obserwacji, w badaniach oceniających toksyczny wpływ na płodność i wczesny rozwój zarodkowy nie obserwowano upośledzenia płodności samców ani samic szczurów, co sugeruje, że obserwowane zmiany histopatologiczne mogą nie przekładać się bezpośrednio na zakłócenia funkcji rozrodczych.¹⁸

Potencjał genotoksyczny

W standardowych badaniach in vitro oraz in vivo mykafungina nie wykazywała działania mutagennego ani klastogennego. Brak potencjału genotoksycznego potwierdzono również w teście nieplanowanej syntezy DNA (ang. unscheduled DNA synthesis) in vitro, w którym wykorzystano hepatocyty szczurów.¹⁹