Mechanizm działania mykafunginy

Mykafungina należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako inne leki przeciwgrzybicze do stosowania ogólnego (kod ATC: J02AX05). Jej działanie polega na niekompetycyjnym hamowaniu syntezy 1,3-β-D-glukanu, który stanowi zasadniczy składnik ściany komórkowej grzybów. Jest to mechanizm selektywny, ponieważ 1,3-β-D-glukan nie występuje w komórkach ssaków, co zapewnia bezpieczeństwo stosowania leku. Substancja wykazuje działanie grzybobójcze wobec większości drożdżaków z rodzaju Candida oraz silnie hamuje wzrost aktywnie rosnących strzępek grzybów z rodzaju Aspergillus.¹

Zależność PK/PD

W modelach zwierzęcych kandydozy wykazano korelację między ekspozycją na mykafunginę podzieloną przez minimalne stężenie hamujące (MIC) a skutecznością leczenia. Skuteczność definiowano jako współczynnik wymagany do zapobiegania postępującemu wzrostowi grzybów. W modelach eksperymentalnych dla C. albicans i C. glabrata wymagane wartości współczynnika AUC/MIC wynosiły odpowiednio ~2400 i ~1300. Przy zalecanych dawkach terapeutycznych mykafunginy wartości te są osiągalne w przypadku zakażeń wywołanych przez szczepy Candida spp. typu dzikiego.²

Mechanizmy oporności

Podobnie jak w przypadku wszystkich leków przeciwgrzybiczych, również dla mykafunginy zgłaszano przypadki zmniejszonej wrażliwości i oporności. Nie można również wykluczyć oporności krzyżowej z innymi echinokandynami. Badania wykazały, że zmniejszona wrażliwość na echinokandyny wiąże się z mutacjami w genach Fks1 oraz Fks2, które kodują główną podjednostkę syntazy glikanu.³

Zakresy wartości MIC według EUCAST

Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości (EUCAST) określił następujące wartości graniczne dla różnych gatunków Candida, pozwalające klasyfikować szczepy jako wrażliwe (S) lub oporne (R) na mykafunginę:⁴

Wartości MIC dla C. tropicalis są wyższe o 1-2 dwukrotne rozcieńczenia w porównaniu do C. albicans i C. glabrata. W badaniach klinicznych skuteczność leczenia C. tropicalis była liczbowo nieco niższa niż w przypadku C. albicans przy stosowaniu obu dawek (100 mg i 150 mg na dobę). Jednak różnica ta nie była statystycznie istotna i nie wiadomo, czy przekłada się na klinicznie znaczącą różnicę w skuteczności.⁵

W przypadku C. krusei wartości MIC są w przybliżeniu większe o 3 dwukrotne rozcieńczenia niż dla C. albicans, natomiast dla C. guilliermondii wartości MIC są większe o około 8 dwukrotnych rozcieńczeń. Ponadto, w badaniach klinicznych znalazła się jedynie niewielka liczba przypadków zakażeń wywołanych przez te gatunki, co sprawia, że dostępne dane są niewystarczające do określenia, czy populacje tych patogenów typu dzikiego można uznać za podatne na mykafunginę.⁶

Skuteczność kliniczna

Kandydemia i inwazyjna kandydoza

W randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, międzynarodowym badaniu równoważności wykazano, że mykafungina (w dawce 100 mg/dobę lub 2 mg/kg/dobę) jest równie skuteczna, ale lepiej tolerowana niż liposomalna amfoterycyna B (3 mg/kg) jako leczenie pierwszego rzutu w kandydemii i inwazyjnej kandydozie. Mediana czasu podawania leków wynosiła 15 dni (zakres: 4-42 dni u dorosłych, 12-42 dni u dzieci).⁷

Równoważność skuteczności udowodniono zarówno w grupie pacjentów dorosłych, jak i w podgrupach pediatrycznych, włączając noworodki i wcześniaki. Wyniki dotyczące skuteczności leczenia były podobne, niezależnie od gatunku Candida wywołującego zakażenie, pierwotnego ogniska zakażenia oraz obecności neutropenii.⁸

Mykafungina wykazała lepszy profil bezpieczeństwa nerkowego – powodowała mniejsze spadki średnich wartości maksymalnych w ocenianym stopniu przesączania kłębuszkowego w czasie leczenia (p<0,001). Ponadto, rzadziej obserwowano reakcje związane z dożylnym podawaniem leku (p=0,001) w porównaniu do grupy leczonej liposomalną amfoterycyną B.<sup data-drug="Micafungin Zentiva" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Mykafungina powodowała mniejsze spadki średnich wartości maksymalnych w ocenianym stopniu przesączania kłębuszkowego w czasie leczenia (p9

Wyniki skuteczności leczenia w badaniu dotyczącym leczenia inwazyjnej kandydozy

W analizie populacji chorych leczonych zgodnie z protokołem (Per Protocol Set) stwierdzono następujące wskaźniki powodzenia leczenia:¹⁰

• Dorośli pacjenci:
  • Powodzenie leczenia ogółem: 89,6% (181/202) dla mykafunginy vs 89,5% (170/190) dla liposomalnej amfoterycyny B (różnica: 0,1% [95% CI: -5,9, 6,1])
  • Powodzenie leczenia po korekcie uwzględniającej występowanie neutropenii:
    • Początkowo z neutropenią: 75,0% (18/24) dla mykafunginy vs 80,0% (12/15) dla liposomalnej amfoterycyny B
    • Początkowo bez neutropenii: 91,6% (163/178) dla mykafunginy vs 90,3% (158/175) dla liposomalnej amfoterycyny B
• Dzieci i młodzież:
  • Powodzenie leczenia ogółem: 72,9% (35/48) dla mykafunginy vs 76,0% (38/50) dla liposomalnej amfoterycyny B (różnica: -2,7% [95% CI: -17,3, 11,9])
  • Wiek < 2 lat: 80,8% (21/26) dla mykafunginy vs 77,4% (24/31) dla liposomalnej amfoterycyny B
  • Wcześniaki: 70,0% (7/10) dla mykafunginy vs 66,7% (6/9) dla liposomalnej amfoterycyny B
  • Noworodki (0 dni do < 4 tygodni): 100% (7/7) dla mykafunginy vs 80% (4/5) dla liposomalnej amfoterycyny B
  • Wiek 2 do 15 lat: 63,6% (14/22) dla mykafunginy vs 73,7% (14/19) dla liposomalnej amfoterycyny B

Skuteczność leczenia w zależności od gatunku Candida (dorośli i dzieci łącznie):¹¹

• Candida albicans: 89,2% (91/102) dla mykafunginy vs 90,8% (89/98) dla liposomalnej amfoterycyny B
• Gatunki nie-albicans (wszystkie): 88,1% (133/151) dla mykafunginy vs 87,9% (123/140) dla liposomalnej amfoterycyny B, w tym:
  • C. tropicalis: 91,5% (54/59) dla mykafunginy vs 96,1% (49/51) dla liposomalnej amfoterycyny B
  • C. parapsilosis: 85,4% (41/48) dla mykafunginy vs 79,5% (35/44) dla liposomalnej amfoterycyny B
  • C. glabrata: 82,6% (19/23) dla mykafunginy vs 82,4% (14/17) dla liposomalnej amfoterycyny B
  • C. krusei: 88,9% (8/9) dla mykafunginy vs 85,7% (6/7) dla liposomalnej amfoterycyny B

Należy zaznaczyć, że liczebność grupy pacjentów pediatrycznych nie była wystarczająca do oceny równoważności (non-inferiority). Ponadto, skuteczność kliniczną mykafunginy obserwowano również (choć u mniej niż 5 pacjentów) wobec następujących gatunków Candida: C. guilliermondii, C. famata, C. lusitaniae, C. utilis, C. inconspicua i C. dubliniensis.<sup data-drug="Micafungin Zentiva" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Liczebność grupy pacjentów pediatrycznych nie była wystarczająca do oceny równoważności (non-inferiority). […] Skuteczność kliniczną obserwowano również (12

Kandydoza przełyku

W randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniu porównującym mykafunginę z flukonazolem jako leczenie pierwszego rzutu w kandydozie przełyku, pacjenci otrzymywali co najmniej jedną dawkę badanego leku. Mediana czasu leczenia wynosiła 14 dni, a mediana dawki dobowej wynosiła 150 mg w grupie leczonej mykafunginą (N=260) i 200 mg w grupie otrzymującej flukonazol (N=258).¹³

Po zakończeniu leczenia stopień 0 podczas endoskopowej oceny błony śluzowej przełyku (całkowite wyleczenie endoskopowe) obserwowano u 87,7% (228/260) pacjentów leczonych mykafunginą i u 88,0% (227/258) pacjentów otrzymujących flukonazol (95% CI dla różnic: [-5,9%, 5,3%]). Dolna granica 95% przedziału ufności była powyżej wstępnie określonego marginesu równoważności wynoszącego -10%, co potwierdziło równoważność obu leków. Profil bezpieczeństwa był porównywalny – rodzaj i częstość występowania działań niepożądanych były podobne w obu grupach terapeutycznych.¹⁴

Profilaktyka zakażeń grzybiczych

W randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby wykazano większą skuteczność mykafunginy w porównaniu z flukonazolem w profilaktyce inwazyjnych zakażeń grzybiczych u pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju grzybicy układowej. Badanie obejmowało pacjentów poddawanych przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych (HSCT). Powodzenie profilaktyki definiowano jako brak potwierdzonego, prawdopodobnego lub przypuszczalnego układowego zakażenia grzybiczego do zakończenia leczenia i do zakończenia obserwacji.¹⁵

Większość uczestników badania (97%, N=882) miało neutropenię na początku badania (<200 neutrofilów/μl), a mediana czasu utrzymywania się neutropenii wynosiła 13 dni. W badaniu stosowano stałą dawkę dobową mykafunginy wynoszącą 50 mg (1,0 mg/kg) oraz 400 mg (8 mg/kg) flukonazolu. Średni okres leczenia wynosił 19 dni dla mykafunginy i 18 dni dla flukonazolu u dorosłych (N=798) oraz 23 dni dla obu grup terapeutycznych u dzieci i młodzieży (N=84).<sup data-drug="Micafungin Zentiva" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Większość pacjentów (97%, N=882) miało neutropenię na początku badania (16

Wyniki badania wykazały statystycznie istotnie większy odsetek powodzenia profilaktyki dla mykafunginy w porównaniu z flukonazolem (1,6% vs 2,4% infekcji po przerwaniu leczenia). W grupie leczonej mykafunginą i w grupie leczonej flukonazolem obserwowano następujące infekcje po przerwaniu leczenia:¹⁷

• Infekcje Aspergillus: 1 vs 7 pacjentów
• Potwierdzone lub prawdopodobne infekcje Candida: 4 vs 2 pacjentów
• Infekcje wywołane przez Fusarium spp.: 1 vs 2 pacjentów
• Infekcje wywołane przez Zygomycetes spp.: 1 vs 0 pacjentów

Profil bezpieczeństwa był porównywalny – rodzaj i częstość występowania reakcji niepożądanych były podobne w obu grupach terapeutycznych.¹⁸