Właściwości farmakokinetyczne
Micafungin Zentiva 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne leku Micafungin Zentiva

Micafungin Zentiva, dostępny w dawkach 50 mg i 100 mg w postaci proszku do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, wykazuje specyficzne właściwości farmakokinetyczne, które determinują jego zachowanie w organizmie po podaniu dożylnym. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę procesów farmakokinetycznych leku w oparciu o dostępne dane kliniczne.¹

Liniowa farmakokinetyka i osiąganie stanu stacjonarnego

Mykafungina charakteryzuje się farmakokinetyką liniową w szerokim zakresie dawek dobowych od 12,5 mg do 200 mg oraz od 3 mg/kg mc. do 8 mg/kg mc. Oznacza to przewidywalny wzrost stężenia leku we krwi proporcjonalny do zwiększanej dawki. Istotną cechą mykafunginy jest brak kumulacji leku w organizmie po wielokrotnym podawaniu, a stan stacjonarny osiągany jest zazwyczaj po 4-5 dniach regularnego podawania leku.²

Dystrybucja mykafunginy w organizmie

Po dożylnym podaniu mykafunginy, jej stężenie we krwi zmniejsza się w sposób dwufazowy. Lek charakteryzuje się szybkim transportem do tkanek. W krążeniu ogólnoustrojowym mykafungina wykazuje bardzo wysoki stopień wiązania z białkami osocza (ponad 99%), głównie z albuminami. Co istotne, wiązanie to nie zależy od stężenia mykafunginy w zakresie 10-100 μg/ml. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vss) wynosi około 18-19 litrów, co wskazuje na dobrą penetrację leku do tkanek. ^{99%) wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminami. Wiązanie z albuminami nie zależy od stężenia mykafunginy (10-100 μg/ml). Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vss) wynosiła około 18-19 litrów.”>3}

Metabolizm mykafunginy

W krążeniu ogólnoustrojowym mykafungina występuje głównie w postaci niezmienionej. Lek podlega jednak pewnym procesom metabolicznym, prowadzącym do powstania kilku metabolitów, z których w krążeniu wykrywane są:⁴

• M-1 – pochodne katecholowe
• M-2 – metoksylowa pochodna M-1
• M-5 – powstała po hydroksylacji bocznego łańcucha

Ekspozycja na wyżej wymienione metabolity jest niewielka i nie mają one istotnego znaczenia dla całkowitej skuteczności terapeutycznej mykafunginy. Mimo że badania in vitro wykazały, że mykafungina jest substratem dla enzymu CYP3A, to hydroksylacja przez ten enzym nie stanowi głównego szlaku metabolicznego leku w warunkach in vivo.⁵

Eliminacja i wydalanie mykafunginy

Średni okres półtrwania w fazie końcowej mykafunginy wynosi około 10-17 godzin i pozostaje niezmienny w zakresie dawek do 8 mg/kg mc., zarówno po pojedynczym, jak i wielokrotnym podaniu. Całkowity klirens leku wynosi 0,15-0,3 ml/min/kg mc. u osób zdrowych i dorosłych pacjentów, przy czym wartość ta jest niezależna od dawki zarówno przy podaniu pojedynczym, jak i wielokrotnym.⁶

Badania z użyciem mykafunginy znakowanej izotopem ¹⁴C (25 mg) podawanej dożylnie zdrowym ochotnikom wykazały, że w ciągu 28 dni 11,6% radioaktywnego izotopu wykryto w moczu, a 71% w kale. Dane te wskazują, że eliminacja mykafunginy odbywa się głównie drogą pozanerkową. Metabolity M-1 i M-2 wykrywano w osoczu jedynie w ilościach śladowych, natomiast metabolit M-5, występujący w największej ilości, stanowił 6,5% początkowej dawki mykafunginy.⁷

Farmakokinetyka mykafunginy w szczególnych populacjach pacjentów

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Analiza farmakokinetyki mykafunginy u dzieci i młodzieży wykazała, że wartości AUC (pole pod krzywą zależności stężenia od czasu) są proporcjonalne do dawki w zakresie 0,5-4,0 mg/kg mc. Głównym czynnikiem wpływającym na parametry farmakokinetyczne u tej grupy pacjentów jest masa ciała, która istotnie wpływa na klirens leku.⁸

Średnie wartości klirensu skorygowane względem masy ciała wykazują istotne różnice w zależności od wieku:⁹

• U dzieci w wieku od 4 miesięcy do 5 lat – 1,35 razy większe niż u dorosłych
• U dzieci w wieku 6-11 lat – 1,14 razy większe niż u dorosłych
• U dzieci w wieku 12-16 lat – podobne wartości jak u dorosłych
• U dzieci poniżej 4 miesięcy – około 2,6 razy większe niż u dzieci w wieku 12-16 lat i 2,3 razy większe niż u dorosłych

Badania PK/PD (farmakokinetyczno-farmakodynamiczne) wykazały zależną od dawki penetrację mykafunginy do ośrodkowego układu nerwowego (OUN), przy czym minimalna wartość AUC wynosząca 170 µg*godz./l jest wymagana do osiągnięcia maksymalnej eradykacji grzybów w tkankach OUN. Modelowanie PK populacji wykazało, że dawka 10 mg/kg mc. u dzieci w wieku poniżej 4 miesięcy byłaby wystarczająca do osiągnięcia docelowej ekspozycji w leczeniu zakażeń OUN wywołanych przez Candida.¹⁰

Farmakokinetyka u pacjentów w podeszłym wieku

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone po podaniu 50 mg mykafunginy w pojedynczym, trwającym godzinę wlewie dożylnym wykazały, że u pacjentów w podeszłym wieku (66-78 lat) profil farmakokinetyczny leku jest podobny do obserwowanego u osób młodych (20-24 lata). Z tego względu nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów w podeszłym wieku.¹¹

Farmakokinetyka u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby

Zaburzenia czynności wątroby wpływają w różnym stopniu na farmakokinetykę mykafunginy, w zależności od ich nasilenia:¹²

• Umiarkowane zaburzenia czynności wątroby (7-9 punktów w skali Child-Pugh) – farmakokinetyka mykafunginy nie różni się znacząco w porównaniu do zdrowych osób, dlatego nie ma konieczności dostosowywania dawki
• Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (10-12 punktów w skali Child-Pugh) – obserwowano mniejsze stężenia mykafunginy w osoczu i większe stężenia metabolitu wodorotlenkowego (M-5) w porównaniu z osobami zdrowymi. Obecnie dostępne dane są niewystarczające do sformułowania zaleceń dotyczących dawkowania w tej grupie pacjentów

Należy zachować ostrożność przy stosowaniu leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby ze względu na obserwowane zmiany w farmakokinetyce leku.¹³

Farmakokinetyka u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek

Badania wykazały, że ciężkie zaburzenia czynności nerek (filtracja kłębuszkowa [GFR] < 30 ml/min) nie wpływają znacząco na farmakokinetykę mykafunginy. W związku z tym nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, niezależnie od stopnia ich nasilenia.<sup data-drug="Micafungin Zentiva" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: ciężkie zaburzenia czynności nerek (filtracja kłębuszkowa [GFR] 14

Wpływ płci i rasy na farmakokinetykę mykafunginy

Analiza danych farmakokinetycznych wykazała, że płeć i rasa pacjentów (kaukaska, czarna i orientalna) nie wpływają znacząco na parametry farmakokinetyczne mykafunginy. W związku z tym nie ma konieczności dostosowywania dawki leku ze względu na płeć lub rasę pacjenta.¹⁵