Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Micafungin Accord 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania mykafunginy

Badania przedkliniczne mykafunginy dostarczają istotnych informacji na temat potencjalnych zagrożeń związanych z długotrwałym stosowaniem tego leku przeciwgrzybiczego. Szczegółowa analiza tych danych ma kluczowe znaczenie dla pełnego zrozumienia profilu bezpieczeństwa produktu Micafungin Accord.¹

Hepatotoksyczność i potencjał karcinogenny

U szczurów poddanych długotrwałemu leczeniu mykafunginą zaobserwowano rozwój ognisk zmienionych hepatocytów (FAH) oraz raków wątrobowokomórkowych, których częstość występowania zależała zarówno od dawki, jak i czasu trwania terapii. FAH, które pojawiły się po 13 tygodniach leczenia lub dłuższym okresie, utrzymywały się nawet po 13-tygodniowym okresie odstawienia leku i ulegały progresji do raków wątrobowokomórkowych po przerwaniu terapii, w pozostałym okresie życia szczurów.²

Mimo, że nie przeprowadzono standardowych badań działania rakotwórczego, rozwój FAH oceniano u samic szczurów w okresie do 20 miesięcy po zaprzestaniu 3-miesięcznego podawania leku oraz do 18 miesięcy po 6-miesięcznym leczeniu. W obu badaniach zaobserwowano zwiększoną częstość występowania i liczbę raków wątrobowokomórkowych po 18 i 20 miesiącach od zaprzestania podawania leku, szczególnie w grupie otrzymującej wysoką dawkę 32 mg/kg mc./dobę, jak również w grupie otrzymującej mniejszą dawkę (choć w tym przypadku różnice nie były statystycznie istotne).³

Istotnym spostrzeżeniem jest fakt, że zakres stężeń w osoczu przy zakładanym progu rozwoju nowotworów u szczurów (tzn. dawka, przy której nie obserwowano FAH ani nie stwierdzono nowotworów wątroby) mieścił się w tym samym zakresie, co stężenia osiągane podczas terapii klinicznej. Należy jednak podkreślić, że związek rakotwórczego działania mykafunginy na wątrobę u szczurów z jej właściwościami po stosowaniu leczniczym u ludzi pozostaje nieznany.⁴

Bezpieczeństwo farmakologiczne

Standardowe badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa wykazały, że mykafungina ma wyraźny wpływ na układ sercowo-naczyniowy oraz na uwalnianie histaminy. Te działania były zależne od czasu ekspozycji na dawkę przekraczającą wartość progową. Zauważono również, że wydłużenie czasu wlewu dożylnego powodowało zmniejszenie maksymalnego stężenia leku w osoczu, co wydawało się redukować nasilenie tych działań.⁵

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Badania toksykologiczne mykafunginy po wielokrotnym podaniu dożylnym u szczurów i/lub psów wykazały działania niepożądane dotyczące kilku narządów i układów:⁶

• Wątroba – u szczurów obserwowano zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i zmiany zwyrodnieniowe hepatocytów z oznakami kompensacyjnej regeneracji; u psów stwierdzono zwiększenie masy wątroby i koncentryczny przerost zrazików, bez zmian zwyrodnieniowych w hepatocytach.⁷
• Drogi moczowe – u szczurów po 26-tygodniowym podawaniu wielokrotnej dawki wykazano wakuolizację nabłonka miedniczek nerkowych oraz wakuolizację i pogrubienie (hiperplazję) nabłonka pęcherza moczowego. W innym 26-tygodniowym badaniu hiperplazja komórek nabłonka przejściowego w pęcherzu moczowym występowała znacznie rzadziej. Te zmiany wykazywały odwracalność w okresie obserwacji trwającym 18 miesięcy.⁸
• Krwinki czerwone – w badaniach in vitro mykafungina powodowała hemolizę krwi króliczej. U szczurów obserwowano oznaki niedokrwistości hemolitycznej po wielokrotnym podaniu mykafunginy w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus). Natomiast w badaniach wielokrotnego podania leku u psów nie stwierdzono niedokrwistości hemolitycznej.⁹
• Narządy płciowe męskie – u samców szczurów leczonych dożylnie stwierdzono wakuolizację komórek nabłonka przewodów najądrza, zwiększenie masy najądrza i zmniejszenie liczby plemników (o 15%), jednak w badaniach trwających 13 i 26 tygodni zmiany te nie występowały. U dorosłych psów po długotrwałym (39-tygodniowym) leczeniu zaobserwowano zanik kanalików nasiennych, wakuolizację nabłonka nasiennego oraz zmniejszenie ilości nasienia w najądrzach. Te zmiany nie były obecne po 13 tygodniach leczenia.¹⁰

Istotne jest, że stężenia, przy których nie obserwowano działań niepożądanych (NOAEL), mieściły się w tym samym zakresie co stężenia kliniczne lub były od nich mniejsze. W związku z tym podczas stosowania klinicznego mykafunginy u ludzi można oczekiwać wystąpienia powyższych działań niepożądanych.¹¹

Wpływ na rozwój i reprodukcję

W badaniu u młodych psów leczenie trwające 39 tygodni nie powodowało zmian w jądrach i najądrzach bezpośrednio po zakończeniu terapii. Jednak po 13 tygodniach od przerwania stosowania leku zaobserwowano zależne od dawki zwiększenie częstości występowania tych zmian w leczonych grupach, u których nastąpiło wyleczenie.¹²

W badaniach oceniających toksyczny wpływ na rozrodczość i rozwój stwierdzono zmniejszenie masy urodzeniowej szczeniąt. U królików otrzymujących dawkę 32 mg/kg mc./dobę odnotowano jeden przypadek poronienia.¹³

Ważnym aspektem jest brak upośledzenia płodności zarówno samców, jak i samic, co wykazano w badaniach oceniających toksyczny wpływ na płodność i wczesny rozwój zarodkowy.¹⁴

Potencjał genotoksyczny

Wykonano szereg standardowych badań potencjału genotoksycznego mykafunginy zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo. Wyniki tych badań wykazały brak działania mutagennego oraz klastogennego, w tym w teście nieplanowanej syntezy DNA (ang. unscheduled DNA synthesis) przeprowadzonym in vitro z wykorzystaniem hepatocytów szczurów.¹⁵

Istotne uwagi kliniczne

Należy zwrócić uwagę, że czas trwania leczenia mykafunginą w badaniach na szczurach (6 miesięcy) był znacznie dłuższy niż standardowy czas stosowania mykafunginy u pacjentów. Ten fakt powinien być brany pod uwagę przy interpretacji wyników badań toksyczności i ich potencjalnego przełożenia na bezpieczeństwo kliniczne u ludzi.¹⁶