Właściwości farmakokinetyczne mykafunginy

Mykafungina wykazuje farmakokinetykę o charakterze liniowym w szerokim zakresie dawek od 12,5 mg do 200 mg na dobę oraz od 3 mg/kg mc. do 8 mg/kg mc. Jest to istotna cecha leku, umożliwiająca przewidywalne zwiększanie ekspozycji wraz ze zwiększaniem dawki. Lek nie kumuluje się w organizmie po podaniu wielokrotnym, a stan stacjonarny osiągany jest zazwyczaj po 4-5 dniach regularnego stosowania.¹

Wchłanianie i dystrybucja

Po podaniu dożylnym mykafunginy, stężenie leku w surowicy zmniejsza się dwufazowo, co jest charakterystyczne dla szybkiego transportu substancji czynnej do tkanek. W krążeniu ogólnym mykafungina niemal całkowicie (powyżej 99%) wiąże się z białkami osocza, przede wszystkim z albuminami. Co istotne, wiązanie z albuminami nie zależy od stężenia mykafunginy w osoczu w zakresie stężeń 10-100 µg/ml. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vss) wynosi około 18-19 litrów, co wskazuje na dobrą penetrację leku do tkanek. ^{99%) wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminami. Wiązanie z albuminami nie zależy od stężenia mykafunginy w osoczu (10-100 µg/ml). Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vss) wynosiła około 18-19 litrów.”>2}

Metabolizm

Mykafungina występuje w krążeniu ogólnym głównie w niezmienionej formie. W procesie metabolizmu powstaje kilka metabolitów, z których w układzie krążenia wykrywano przede wszystkim:

• M-1 (pochodna katecholowa)
• M-2 (metoksylowa pochodna M-1)
• M-5 (powstająca po hydroksylacji bocznego łańcucha)

Narażenie organizmu na wymienione metabolity jest niewielkie i nie mają one istotnego znaczenia dla ogólnej skuteczności działania mykafunginy. Warto podkreślić, że pomimo iż w warunkach in vitro mykafungina jest substratem dla enzymu CYP3A, hydroksylacja przy udziale tego enzymu nie stanowi głównego szlaku metabolizmu leku w warunkach in vivo.³

Eliminacja i wydalanie

Średni okres półtrwania mykafunginy w fazie końcowej wynosi około 10-17 godzin i pozostaje stabilny w szerokim zakresie dawek do 8 mg/kg mc., zarówno po podaniu pojedynczym, jak i wielokrotnym. Całkowity klirens leku mieści się w zakresie 0,15-0,3 ml/min/kg mc. u osób zdrowych i dorosłych pacjentów, co stanowi wartość niezależną od zastosowanej dawki.⁴

Badania z użyciem mykafunginy znakowanej izotopem 14C (dawka 25 mg) u zdrowych ochotników wykazały, że w ciągu 28 dni około 11,6% izotopu wykryto w moczu, natomiast 71% w kale. Dane te jednoznacznie wskazują, że eliminacja mykafunginy odbywa się głównie drogą pozanerkową. Metabolity M-1 i M-2 były wykrywane w osoczu jedynie w ilościach śladowych, natomiast metabolit M-5, występujący w największej ilości, stanowił 6,5% początkowej dawki mykafunginy.⁵

Farmakokinetyka w populacjach szczególnych

Dzieci i młodzież

U pacjentów pediatrycznych wartości AUC (pole pod krzywą zależności stężenia od czasu) są proporcjonalne do dawki w zakresie 0,5-4,0 mg/kg mc., co wskazuje na liniową farmakokinetykę także w tej grupie wiekowej. Istotnym czynnikiem wpływającym na klirens mykafunginy jest masa ciała pacjenta – wykazano, że średnie wartości klirensu różnią się w zależności od wieku i są:⁶

• Około 1,35 raza większe u młodszych dzieci (w wieku 4 miesiące-5 lat) w porównaniu do dorosłych
• Około 1,14 raza większe u dzieci w wieku 6-11 lat w porównaniu do dorosłych
• Zbliżone do wartości u dorosłych pacjentów u dzieci starszych (w wieku 12-16 lat)
• Około 2,6 raza większe u dzieci poniżej 4 miesięcy życia w porównaniu do dzieci starszych (12-16 lat) i 2,3 raza większe niż u dorosłych

Badania farmakokinetyczne/farmakodynamiczne (PK/PD) wykazały, że mykafungina przenika do ośrodkowego układu nerwowego w sposób zależny od dawki. Minimalna wartość AUC wynosząca 170 μg*godz./L jest wymagana do osiągnięcia maksymalnej eradykacji grzyba z tkanek OUN. Modele populacyjne PK wskazują, że dawka 10 mg/kg mc. u dzieci poniżej 4 miesięcy życia byłaby wystarczająca do uzyskania docelowej ekspozycji w leczeniu zakażeń Candida ośrodkowego układu nerwowego.⁷

Pacjenci w podeszłym wieku

Farmakokinetyka mykafunginy u pacjentów w podeszłym wieku (66-78 lat) jest porównywalna do obserwowanej u osób młodych (20-24 lata), co potwierdzono po podaniu 50 mg leku w pojedynczym, godzinnym wlewie dożylnym. W związku z tym nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów geriatrycznych.⁸

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę mykafunginy oceniano w specjalnie zaprojektowanych badaniach:

• U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (wskaźnik Child-Pugh 7-9, n=8) farmakokinetyka mykafunginy nie różniła się istotnie od obserwowanej u zdrowych osób (n=8). W związku z tym nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby.
• U pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (wskaźnik Child-Pugh 10-12, n=8) stwierdzono mniejsze stężenia mykafunginy w osoczu oraz większe stężenia metabolitu z grupą hydroksylową (M-5) w porównaniu do zdrowych osób (n=8). Dostępne dane nie są wystarczające do określenia optymalnego dawkowania u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby.

Powyższe informacje mają kluczowe znaczenie przy doborze dawkowania u pacjentów z różnym stopniem zaburzeń funkcji wątroby.⁹

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Ciężkie zaburzenia czynności nerek, definiowane jako filtracja kłębuszkowa (GFR) poniżej 30 ml/min, nie wpływają w sposób istotny na farmakokinetykę mykafunginy. W związku z tym nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, co stanowi istotną zaletę leku w kontekście terapii pacjentów z współistniejącą niewydolnością nerek.<sup data-drug="Micafungin Accord" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Ciężkie zaburzenia czynności nerek (filtracja kłębuszkowa [GFR] 10

Wpływ płci i rasy

Analizy farmakokinetyczne wykazały, że zarówno płeć, jak i rasa pacjentów (kaukaska, czarna i orientalna) nie wpływają w istotny sposób na parametry farmakokinetyczne mykafunginy. Nie ma więc konieczności modyfikacji dawkowania ze względu na płeć czy przynależność etniczną.¹¹