Właściwości farmakodynamiczne produktu leczniczego Micafungin Accord

Mykafungina należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwgrzybiczych do stosowania ogólnego, klasyfikowanej jako inne leki przeciwgrzybicze do stosowania ogólnego (kod ATC: J02AX05). Produkt leczniczy Micafungin Accord (mykafungina) wykazuje unikalne właściwości farmakodynamiczne, które determinują jego skuteczność w leczeniu zakażeń grzybiczych.¹

Mechanizm działania

Mykafungina działa poprzez niekompetycyjne hamowanie syntezy 1,3-β-D-glukanu, który stanowi zasadniczy składnik ściany komórkowej grzybów. Jest to specyficzny mechanizm terapeutyczny, gdyż 1,3-β-D-glukan nie występuje w komórkach ssaków, co zwiększa bezpieczeństwo stosowania leku. Działanie mykafunginy charakteryzuje się efektem grzybobójczym wobec większości drożdżaków z rodzaju Candida oraz silnym hamowaniem wzrostu aktywnie rosnących strzępek grzybów z rodzaju Aspergillus.²

Zależność PK/PD

W badaniach na modelach zwierzęcych z kandydozą wykazano istotną korelację między ekspozycją na mykafunginę podzieloną przez minimalne stężenie hamujące (AUC/MIC) a skutecznością działania leku. Skuteczność definiowano jako stosunek wymagany do zapobiegania postępującemu wzrostowi grzybów. W tych modelach wymagany stosunek dla Candida albicans wynosił około 2400, natomiast dla Candida glabrata około 1300. Co istotne, przy zalecanej dawce terapeutycznej produktu Micafungin Accord, wskaźniki te są osiągalne dla szczepów dzikich Candida spp.³

Mechanizm(y) oporności

Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwgrzybiczych, również dla mykafunginy opisywano przypadki zmniejszonej wrażliwości i oporności. Nie można wykluczyć zjawiska oporności krzyżowej z innymi echinokandynami. Zmniejszona wrażliwość na echinokandyny wiąże się przede wszystkim z mutacjami w genach Fks1 i Fks2, które kodują główną podjednostkę syntazy glikanu.⁴

Progi wrażliwości

Progi wrażliwości według EUCAST (wersja 10.0; obowiązująca od 04.02.2020) dla różnych gatunków Candida pozwalają określić skuteczność mykafunginy w zależności od patogenu.⁵

MIC dla C. tropicalis jest większe o 1-2 dwukrotne rozcieńczenia niż dla C. albicans i C. glabrata. W badaniach klinicznych obserwowano nieco niższy odsetek pozytywnych wyników dla C. tropicalis w porównaniu do C. albicans przy zastosowaniu obu badanych dawek mykafunginy (100 i 150 mg/dobę). Jednak różnica ta nie była statystycznie istotna i nie ustalono, czy przekłada się ona na istotną różnicę w warunkach klinicznych.⁶

MIC dla C. krusei jest w przybliżeniu większe o 3 dwukrotne rozcieńczenia niż dla C. albicans, a w przypadku C. guilliermondii MIC jest większe nawet o 8 dwukrotnych rozcieńczeń. Dodatkowo, w badaniach klinicznych jedynie niewielka liczba przypadków dotyczyła tych gatunków, co oznacza brak wystarczających dowodów potwierdzających, że populacje typu dzikiego tych patogenów można uznać za wrażliwe na mykafunginę.⁷

Dane z badań klinicznych

Kandydemia i inwazyjna kandydoza

W randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, międzynarodowym badaniu równoważności, mykafungina (w dawce 100 mg/dobę lub 2 mg/kg mc./dobę) wykazała skuteczność porównywalną z liposomalną amfoterycyną B (3 mg/kg mc./dobę) w leczeniu pierwszego rzutu kandydemii i inwazyjnej kandydozy, przy lepszym profilu tolerancji.⁸

Mediana czasu stosowania obu leków wynosiła 15 dni (zakres od 4 do 42 dni u dorosłych oraz od 12 do 42 dni u dzieci). Równoważność terapeutyczną udowodniono zarówno w populacji pacjentów dorosłych, jak i w podgrupach pediatrycznych, włączając noworodki i wcześniaki.⁹

Wyniki dotyczące skuteczności leczenia były porównywalne niezależnie od gatunku Candida, pierwotnego ogniska zakażenia oraz obecności neutropenii. Co istotne, mykafungina w mniejszym stopniu wpływała na czynność nerek – powodowała mniejsze spadki średnich wartości maksymalnych przesączania kłębuszkowego w czasie leczenia (p<0,001) oraz rzadziej wywoływała reakcje związane z dożylnym podawaniem leku (p=0,001) w porównaniu z liposomalną amfoterycyną B.<sup data-drug="Micafungin Accord" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Wyniki dotyczące skuteczności leczenia były podobne, niezależne od gatunku Candida, pierwotnego ogniska zakażenia i neutropenii. Mykafungina powodowała mniejsze spadki średnich wartości maksymalnych w ocenianym stopniu przesączania kłębuszkowego w czasie leczenia (p10

Dane dotyczące powodzenia terapii ogółem w objętej analizą populacji chorych leczonych zgodnie z protokołem (Per Protocol Set) przedstawiono w poniższej tabeli:¹¹

Warto podkreślić, że skuteczność kliniczną mykafunginy obserwowano również wobec innych, rzadziej występujących gatunków Candida, takich jak: C. guilliermondii, C. famata, C. lusitaniae, C. utilis, C. inconspicua i C. dubliniensis, choć liczba pacjentów z tymi zakażeniami była niewielka (<5 pacjentów).<sup data-drug="Micafungin Accord" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Skuteczność kliniczną obserwowano również (12

Kandydoza przełyku

W randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniu porównującym mykafunginę z flukonazolem w leczeniu pierwszego rzutu kandydozy przełyku, wzięło udział 518 pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę badanego leku. Mediana czasu leczenia wynosiła 14 dni, a mediana dawki dobowej to 150 mg dla mykafunginy (N=260) i 200 mg dla flukonazolu (N=258).¹³

Po zakończeniu leczenia stopień 0 w endoskopowej ocenie błony śluzowej przełyku (oznaczający całkowite wyleczenie endoskopowe) stwierdzono u 87,7% (228/260) pacjentów w grupie leczonej mykafunginą i u 88,0% (227/258) pacjentów otrzymujących flukonazol (95% CI dla różnic: [-5,9%, 5,3%]). Dolna granica 95% przedziału ufności była powyżej wstępnie określonego marginesu równoważności wynoszącego -10%, co potwierdziło równoważność skuteczności obu leków. Rodzaj i częstość występowania działań niepożądanych były podobne w obu grupach terapeutycznych.¹⁴

Profilaktyka zakażeń grzybiczych

W randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby wykazano większą skuteczność mykafunginy w porównaniu z flukonazolem w profilaktyce inwazyjnych zakażeń grzybiczych u pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju grzybicy układowej. Badaną grupę stanowili przede wszystkim pacjenci poddawani przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych (HSCT).¹⁵

Powodzenie leczenia definiowano jako brak potwierdzonego, prawdopodobnego lub przypuszczalnego układowego zakażenia grzybiczego do zakończenia leczenia i do zakończenia badania. Większość pacjentów (97%, N=882) miało neutropenię na początku badania (<200 neutrofilów/µl), a mediana czasu utrzymywania się neutropenii wynosiła 13 dni.<sup data-drug="Micafungin Accord" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Powodzenie leczenia określono jako brak potwierdzonego, prawdopodobnego lub przypuszczalnego układowego zakażenia grzybiczego do zakończenia leczenia i do zakończenia badania. Większość pacjentów (97%, N=882) miało neutropenię na początku badania (16

W badaniu stosowano stałą dawkę dobową mykafunginy wynoszącą 50 mg (1,0 mg/kg mc.) oraz 400 mg (8 mg/kg mc.) flukonazolu. Średni okres leczenia wynosił 19 dni dla mykafunginy i 18 dni dla flukonazolu u dorosłych (N=798) oraz 23 dni dla obu ramion leczenia u pacjentów pediatrycznych (N=84).¹⁷

Odsetek powodzenia leczenia był statystycznie istotnie większy dla mykafunginy w porównaniu z flukonazolem (1,6% vs. 2,4% infekcji po przerwaniu leczenia). Zakażenia Aspergillus po przerwaniu leczenia obserwowano u 1 pacjenta w grupie leczonej mykafunginą w porównaniu do 7 pacjentów w grupie otrzymującej flukonazol. Potwierdzone lub prawdopodobne infekcje Candida po przerwaniu leczenia stwierdzono u 4 pacjentów w grupie leczonej mykafunginą w porównaniu do 2 pacjentów w grupie flukonazolu.¹⁸

Inne zakażenia obserwowane po przerwaniu leczenia wywoływane były przez Fusarium spp. (1 pacjent w grupie mykafunginy i 2 pacjentów w grupie flukonazolu) oraz Zygomycetes spp. (1 pacjent w grupie mykafunginy i 0 pacjentów w grupie flukonazolu). Rodzaj i częstość występowania reakcji niepożądanych były podobne w obu grupach terapeutycznych.¹⁹