Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Ezomeprazol, jako inhibitor pompy protonowej, może wchodzić w liczne istotne klinicznie interakcje z innymi produktami leczniczymi. Interakcje te mogą być związane z modyfikacją pH soku żołądkowego lub z hamowaniem aktywności układów enzymatycznych, głównie izoenzymu CYP2C19, odpowiedzialnego za metabolizm wielu leków.¹

Wpływ ezomeprazolu na inhibitory proteaz

Istnieje istotna interakcja między ezomeprazolem a inhibitorami proteaz stosowanymi w leczeniu zakażeń HIV. Mechanizm tej interakcji związany jest prawdopodobnie ze zwiększeniem pH soku żołądkowego oraz hamowaniem CYP2C19, chociaż dokładny mechanizm nie został w pełni wyjaśniony.²

W przypadku atazanawiru i nelfinawiru obserwowano znaczące zmniejszenie ich stężenia w osoczu podczas jednoczesnego podawania z inhibitorami pompy protonowej. Jednoczesne podawanie omeprazolu (40 mg raz na dobę) z atazanawirem 300 mg / rytonawirem 100 mg powodowało znaczne zmniejszenie ekspozycji na atazanawir (około 75% zmniejszenie AUC, Cmax i Cmin). Zwiększenie dawki atazanawiru do 400 mg nie kompensowało w wystarczającym stopniu wpływu omeprazolu.³

Ze względu na podobne właściwości farmakodynamiczne i farmakokinetyczne omeprazolu i ezomeprazolu, jednoczesne podawanie ezomeprazolu z atazanawirem nie jest zalecane, natomiast jednoczesne stosowanie nelfinawiru z ezomeprazolem jest przeciwwskazane.⁴

W przypadku sakwinawiru (podawanego z rytonawirem) stwierdzono odwrotny efekt – wzrost jego stężenia we krwi (80-100%) podczas jednoczesnego stosowania omeprazolu. Natomiast stosowanie omeprazolu nie miało wpływu na ekspozycję na darunawir, amprenawir i lopinawir (przy jednoczesnym stosowaniu z rytonawirem).⁵

Interakcje z metotreksaktem

U pacjentów otrzymujących metotreksat, szczególnie w wysokich dawkach, jednoczesne podawanie inhibitorów pompy protonowej może prowadzić do zwiększenia stężenia metotreksatu. W takich przypadkach zaleca się rozważenie czasowego przerwania leczenia ezomeprazolem.⁶

Interakcje z takrolimusem

W przypadku jednoczesnego stosowania ezomeprazolu i takrolimusu obserwowano zwiększenie stężenia takrolimusu w surowicy. Zaleca się wzmożone monitorowanie stężeń takrolimusu oraz czynności nerek (klirensu kreatyniny), a w razie konieczności dostosowanie dawkowania takrolimusu.⁷

Interakcje z lekami, których wchłanianie zależy od pH

Ezomeprazol, podobnie jak inne inhibitory pompy protonowej, zmniejsza kwaśność soku żołądkowego, co może wpływać na wchłanianie leków, których absorpcja zależy od pH żołądka. Zmniejszenie wydzielania kwasu solnego w żołądku może:

• zmniejszać wchłanianie ketokonazolu, itrakonazolu i erlotynibu⁸
• zwiększać wchłanianie digoksyny – obserwowano 10% zwiększenie biodostępności digoksyny (do 30% u niektórych pacjentów). Chociaż objawy toksyczności digoksyny były obserwowane rzadko, należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania ezomeprazolu w dużych dawkach u osób w podeszłym wieku przyjmujących digoksynę i rozważyć monitorowanie działania terapeutycznego digoksyny.⁹

Interakcje z lekami metabolizowanymi przez izoenzym CYP2C19

Ezomeprazol hamuje aktywność izoenzymu CYP2C19, który odpowiada za metabolizm wielu leków. Jednoczesne podawanie ezomeprazolu z lekami metabolizowanymi przez CYP2C19 może prowadzić do zwiększenia ich stężenia w osoczu, co może wymagać zmniejszenia dawek tych leków.¹⁰

Szczególnie istotne interakcje dotyczą następujących leków:

Diazepam: Jednoczesne podanie ezomeprazolu w dawce 30 mg powoduje zmniejszenie o 45% klirensu diazepamu, który jest substratem dla izoenzymu CYP2C19.¹¹

Fenytoina: U pacjentów z padaczką leczonych fenytoiną, jednoczesne podanie ezomeprazolu w dawce 40 mg powoduje zwiększenie stężenia fenytoiny w osoczu o 13%. Dlatego zaleca się monitorowanie stężenia fenytoiny w osoczu zarówno przy rozpoczynaniu, jak i po zakończeniu leczenia ezomeprazolem.¹²

Worykonazol: Jednoczesne stosowanie omeprazolu (40 mg raz na dobę) i worykonazolu (substratu dla CYP2C19) zwiększało maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) oraz pole pod krzywą stężenia w funkcji czasu (AUCτ) worykonazolu odpowiednio o 15% i 41%.¹³

Cylostazol: Zarówno omeprazol, jak i ezomeprazol wykazują działanie hamujące CYP2C19. Omeprazol podawany w dawce 40 mg zwiększał Cmax oraz AUC cylostazolu odpowiednio o 18% oraz 26%, a jednego z jego czynnych metabolitów odpowiednio o 29% oraz o 69%.¹⁴

Cyzapryd: Podanie ezomeprazolu w dawce 40 mg jednocześnie z cyzaprydem powoduje zwiększenie AUC cyzaprydu o 32% i wydłużenie okresu półtrwania o 31%, jednak bez istotnego zwiększenia maksymalnego stężenia w osoczu. Nie obserwowano dodatkowego wydłużenia odstępu QT przy jednoczesnym stosowaniu obu leków.¹⁵

Interakcje z warfaryną

W badaniach klinicznych, podczas jednoczesnego stosowania ezomeprazolu w dawce 40 mg na dobę u pacjentów leczonych warfaryną, wartości czasu krzepnięcia były w zakresie wartości dopuszczalnych. Jednak w praktyce klinicznej zaobserwowano pojedyncze przypadki istotnego klinicznie zwiększenia wartości współczynnika INR. Dlatego zaleca się monitorowanie współczynnika INR w trakcie rozpoczynania i kończenia podawania ezomeprazolu pacjentom leczonym warfaryną lub innymi pochodnymi kumaryny.¹⁶

Interakcje z klopidogrelem

Wyniki badań u zdrowych ochotników wykazały farmakokinetyczno-farmakodynamiczne interakcje pomiędzy klopidogrelem a ezomeprazolem. Jednoczesne podawanie ezomeprazolu (40 mg na dobę) i klopidogrelu (dawka nasycająca 300 mg / podtrzymująca 75 mg) powodowało zmniejszenie ekspozycji na czynny metabolit klopidogrelu średnio o 40%, co prowadziło do zmniejszenia hamowania agregacji płytek indukowanej ADP średnio o 14%.¹⁷

W innym badaniu klinicznym zaobserwowano podobne zmniejszenie ekspozycji na czynny metabolit klopidogrelu przy jednoczesnym podawaniu ezomeprazolu 20 mg i kwasu acetylosalicylowego 81 mg. Ze względów bezpieczeństwa nie zaleca się jednoczesnego stosowania ezomeprazolu i klopidogrelu.¹⁸

Produkty lecznicze nie wykazujące klinicznie istotnych interakcji

Ezomeprazol nie wykazuje istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę amoksycyliny, chinidyny, naproksenu czy rofekoksybu.¹⁹

Wpływ innych produktów leczniczych na właściwości farmakokinetyczne ezomeprazolu

Ezomeprazol jest metabolizowany przez izoenzymy CYP2C19 i CYP3A4. Inhibitory tych enzymów mogą zwiększać ekspozycję na ezomeprazol:²⁰

• Jednoczesne podawanie ezomeprazolu z lekiem hamującym CYP3A4 (np. klarytromycyną w dawce 500 mg dwa razy na dobę) powoduje dwukrotne zwiększenie ekspozycji na ezomeprazol.²¹
• Jednoczesne podawanie ezomeprazolu z lekami hamującymi jednocześnie CYP3A4 i CYP2C19 może powodować ponad dwukrotne zwiększenie ekspozycji na ezomeprazol.²²
• Stosowanie worykonazolu, inhibitora zarówno CYP2C19 jak i CYP3A4, zwiększa AUCτ ezomeprazolu o 280%.²³

W większości przypadków nie ma konieczności rutynowego dostosowania dawki ezomeprazolu. Należy jednak rozważyć dostosowanie dawki u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby, u których wskazane jest długotrwałe leczenie.²⁴

Z kolei substancje indukujące aktywność CYP2C19 lub CYP3A4 lub obu tych układów enzymatycznych (takie jak ryfampicyna oraz dziurawiec) mogą prowadzić do zmniejszenia stężenia ezomeprazolu w surowicy poprzez zwiększenie tempa jego metabolizmu.²⁵

Interakcje ezomeprazolu z alkoholem

Interakcje ezomeprazolu z alkoholem nie zostały szczegółowo zbadane i udokumentowane w dostępnej charakterystyce produktu leczniczego. Jednakże warto zwrócić uwagę na następujące aspekty:

• Alkohol może podrażniać błonę śluzową żołądka i nasilać objawy refluksu, co może zmniejszać skuteczność leczenia ezomeprazolem u pacjentów z chorobą refluksową przełyku (GERD).
• Alkohol może nasilać działanie wielu leków, których metabolizm zachodzi przy udziale enzymu CYP2C19, który jest również zaangażowany w metabolizm ezomeprazolu.
• U pacjentów z chorobami wątroby spożywanie alkoholu podczas terapii ezomeprazolem może dodatkowo obciążać wątrobę.

Zaleca się ostrożność przy jednoczesnym spożywaniu alkoholu i przyjmowaniu ezomeprazolu, szczególnie u pacjentów z chorobami wątroby lub w przypadku stosowania innych leków metabolizowanych przez CYP2C19.

Tabela interakcji lekowych ezomeprazolu

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono jedynie na dorosłych pacjentach. W przypadku stosowania ezomeprazolu u dzieci i młodzieży należy zachować szczególną ostrożność, biorąc pod uwagę możliwość wystąpienia podobnych interakcji jak u osób dorosłych.²⁶