Właściwości farmakodynamiczne
Meropenem Accord 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne meropenemu

Meropenem należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwbakteryjnych do stosowania ogólnego, z klasy karbapenemów (kod ATC: J01DH02). Jako antybiotyk beta-laktamowy o szerokim spektrum działania, meropenem wykazuje wysoką skuteczność przeciwko wielu patogenom, zarówno Gram-dodatnim, jak i Gram-ujemnym, w tym bakteriom beztlenowym.¹

Mechanizm działania

Działanie bakteriobójcze meropenemu opiera się na hamowaniu syntezy ściany komórkowej bakterii. Mechanizm ten polega na specyficznym wiązaniu się antybiotyku z białkami wiążącymi penicyliny (PBP, ang. penicillin binding protein), które są niezbędne w procesie syntezy ściany komórkowej zarówno bakterii Gram-dodatnich, jak i Gram-ujemnych. Ingerencja w ten proces prowadzi do zaburzenia integralności strukturalnej komórki bakteryjnej i w konsekwencji do jej śmierci.²

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne (PK/PD)

Skuteczność działania meropenemu, podobnie jak innych antybiotyków beta-laktamowych, jest ściśle związana z czasem ekspozycji bakterii na lek. Kluczowym parametrem PK/PD jest czas, w którym stężenie meropenemu przekracza wartość minimalnego stężenia hamującego (MIC) dla danego patogenu (T>MIC). W modelach nieklinicznych wykazano, że meropenem skutecznie działa przeciwbakteryjnie, gdy jego stężenie przekraczające wartość MIC utrzymuje się w osoczu przez około 40% czasu pomiędzy kolejnymi dawkami. Należy jednak zaznaczyć, że ten cel terapeutyczny nie został w pełni osiągnięty w warunkach klinicznych.^{MIC). W modelach nieklinicznych meropenem wykazywał działanie, gdy jego stężenia przekraczające MIC, określone dla drobnoustrojów wywołujących zakażenie, utrzymywały się w osoczu przez około 40% czasu pomiędzy kolejnymi dawkami. Ten cel nie został osiągnięty w modelach klinicznych.”>3}

Mechanizmy oporności

Oporność bakterii na meropenem może wynikać z kilku różnych mechanizmów:⁴

• Zmniejszona przepuszczalność błony zewnętrznej bakterii Gram-ujemnych – najczęściej spowodowana obniżoną produkcją białek porynowych, co utrudnia penetrację antybiotyku do wnętrza komórki
• Zmniejszone powinowactwo docelowych białek wiążących penicyliny (PBP) do antybiotyku
• Zwiększona ekspresja składowych pompy „efflux” – systemu aktywnie usuwającego antybiotyk z komórki bakteryjnej
• Produkcja beta-laktamaz – enzymów zdolnych do hydrolizy karbapenemów, unieczynniając ich działanie przeciwbakteryjne

Na terenie Unii Europejskiej odnotowano lokalne występowanie skupisk zakażeń wywołanych przez bakterie oporne na karbapenemy, co stanowi poważne wyzwanie terapeutyczne.⁵

Istotną cechą meropenemu jest brak oporności krzyżowej z antybiotykami z innych grup, takich jak chinolony, aminoglikozydy, makrolidy czy tetracykliny, co wynika z odmiennych mechanizmów działania tych leków. Należy jednak pamiętać, że bakterie mogą rozwinąć oporność na wiele grup antybiotyków jednocześnie, jeśli w mechanizmie jej powstawania uczestniczą procesy niespecyficzne dla danej grupy leków, takie jak zmniejszenie przepuszczalności błony komórkowej i/lub aktywacja systemów pomp efflux.⁶

Wartości graniczne MIC

Europejska Komisja ds. Testowania Wrażliwości Drobnoustrojów (EUCAST) ustaliła kliniczne wartości graniczne MIC dla meropenemu, które pozwalają na klasyfikację drobnoustrojów jako wrażliwe, średniowrażliwe lub oporne. Wartości te są niezbędne w codziennej praktyce klinicznej do prawidłowej interpretacji wyników badań mikrobiologicznych.⁷

Wartości graniczne meropenemu w odniesieniu do Streptococcus pneumoniae i Haemophilus influenzae w zapaleniu opon mózgowych wynoszą ≤ 0,25 mg/l (wrażliwe) oraz > 1 mg/l (oporne), co odzwierciedla większe wymagania dotyczące penetracji leku do ośrodkowego układu nerwowego. ^{1 mg/l (oporne).”>8}

W przypadku szczepów o wartościach MIC przekraczających przyjęte granice wrażliwości, które występują rzadko, zaleca się powtórzenie testów identyfikacyjnych i lekowrażliwości. Potwierdzone wyniki powinny prowadzić do przekazania szczepu do laboratorium referencyjnego. Do czasu uzyskania danych o odpowiedzi klinicznej, takie szczepy należy zgłaszać jako oporne.⁹

Warto zauważyć, że wrażliwość gronkowców na karbapenemy określa się pośrednio, na podstawie ich wrażliwości na cefoksytynę.¹⁰ Podobnie, o wrażliwości paciorkowców beta-hemolizujących grup A, B, C i G na karbapenemy wnioskuje się na podstawie ich wrażliwości na benzylpenicylinę.¹¹

Stężenia graniczne niezwiązane z określonym gatunkiem bakterii zostały ustalone na podstawie danych farmakokinetyczno-farmakodynamicznych (PK/PD) i są niezależne od rozkładu wartości MIC dla poszczególnych gatunków. Stosuje się je wyłącznie dla gatunków, dla których nie określono specyficznych wartości granicznych. Wartości te oparto na schemacie dawkowania meropenemu 1000 mg trzy razy na dobę, podawanego dożylnie przez 30 minut. W przypadku ciężkich zakażeń oraz przy ustalaniu kategorii średniowrażliwy i oporny, brano pod uwagę dawkę 2 g trzy razy na dobę.¹²

Spektrum aktywności przeciwbakteryjnej

Meropenem charakteryzuje się szerokim spektrum działania przeciwbakteryjnego, obejmującym patogeny Gram-dodatnie, Gram-ujemne oraz bakterie beztlenowe. Poniżej przedstawiono klasyfikację drobnoustrojów pod względem wrażliwości na meropenem, opracowaną na podstawie doświadczenia klinicznego i wytycznych terapeutycznych.¹³

Gatunki zwykle wrażliwe

Tlenowe bakterie Gram-dodatnie:¹⁴

• Enterococcus faecalis – enterokoki kałowe, istotne szczególnie w zakażeniach szpitalnych
• Staphylococcus aureus (metycylino-wrażliwe) – gronkowiec złocisty, częsty czynnik etiologiczny zakażeń skóry i tkanek miękkich
• Staphylococcus species (metycylino-wrażliwe), w tym Staphylococcus epidermidis – gronkowce koagulazo-ujemne, związane z zakażeniami biomateriałów
• Streptococcus agalactiae (grupa B) – istotny patogen w zakażeniach noworodków i kobiet w ciąży
• Grupa Streptococcus milleri (S. anginosus, S. constellatus i S. intermedius) – paciorkowce często izolowane z ropni
• Streptococcus pneumoniae – pneumokoki, główna przyczyna pozaszpitalnego zapalenia płuc
• Streptococcus pyogenes (grupa A) – paciorkowce odpowiedzialne za anginę, szkarlatynę i zakażenia skóry

Tlenowe bakterie Gram-ujemne:¹⁵

• Citrobacter freundii i Citrobacter koseri – enterobakterie związane z zakażeniami szpitalnymi
• Enterobacter aerogenes i Enterobacter cloacae – patogeny oportunistyczne, często izolowane z zakażeń szpitalnych
• Escherichia coli – najczęstsza przyczyna zakażeń układu moczowego i posocznicy
• Haemophilus influenzae – czynnik etiologiczny zakażeń dróg oddechowych
• Klebsiella oxytoca i Klebsiella pneumoniae – odpowiedzialne za zapalenia płuc, zakażenia układu moczowego i zakażenia ran
• Morganella morganii – bakteria powodująca zakażenia układu moczowego, ran i dróg żółciowych
• Neisseria meningitidis – meningokoki, główna przyczyna bakteryjnego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych
• Proteus mirabilis i Proteus vulgaris – patogeny związane z zakażeniami układu moczowego
• Serratia marcescens – bakteria powodująca zakażenia szpitalne, szczególnie u pacjentów z obniżoną odpornością

Beztlenowe bakterie Gram-dodatnie:¹⁶

• Clostridium perfringens – beztlenowiec wywołujący zgorzel gazową i inne ciężkie zakażenia tkanek miękkich
• Peptoniphilus asaccharoliticus – beztlenowiec izolowany z zakażeń mieszanych
• Peptostreptococcus spp. (w tym P. micros, P. anaerobius, P. magnus) – beztlenowe paciorkowce, często obecne w zakażeniach mieszanych

Beztlenowe bakterie Gram-ujemne:¹⁷

• Bacteroides caccae – beztlenowiec jelitowy
• Grupa Bacteroides fragilis – najważniejsze klinicznie beztlenowce Gram-ujemne, często izolowane z zakażeń wewnątrzbrzusznych
• Prevotella bivia i Prevotella disiens – beztlenowce związane z zakażeniami ginekologicznymi

Gatunki, wśród których problemem może być oporność nabyta

Tlenowe bakterie Gram-dodatnie:¹⁸

• Enterococcus faecium – enterokoki z rosnącym odsetkiem szczepów wieloopornych, w tym opornych na wankomycynę (VRE)

Tlenowe bakterie Gram-ujemne:¹⁹

• Acinetobacter spp. – patogeny charakteryzujące się naturalną opornością na wiele antybiotyków, odpowiedzialne za trudne do leczenia zakażenia szpitalne
• Burkholderia cepacia – patogen szczególnie problematyczny u pacjentów z mukowiscydozą
• Pseudomonas aeruginosa – pałeczka ropy błękitnej, powodująca zakażenia szpitalne, często wielooporna

Organizmy o oporności naturalnej

Tlenowe bakterie Gram-ujemne:²⁰

• Stenotrophomonas maltophilia – bakteria wykazująca naturalną oporność na karbapenemy z powodu produkcji metalo-beta-laktamaz
• Legionella spp. – wewnątrzkomórkowy patogen powodujący legionellozę (chorobę legionistów)

Inne drobnoustroje:²¹

• Chlamydiophila pneumoniae – atypowy patogen wywołujący zapalenie płuc
• Chlamydophila psittaci – czynnik etiologiczny ornitozy (psittakozy)
• Coxiella burnetti – bakteria powodująca gorączkę Q
• Mycoplasma pneumoniae – patogen atypowy wywołujący zapalenie płuc

Należy zaznaczyć, że wszystkie gronkowce oporne na metycylinę (MRSA) wykazują również oporność na meropenem, co wynika z mechanizmu ich oporności.²²

Zastosowanie w leczeniu rzadkich chorób zakaźnych

Meropenem znajduje zastosowanie w leczeniu nosacizny i melioidozy – rzadkich, ale poważnych chorób zakaźnych wywołanych przez bakterie z rodzaju Burkholderia. Stosowanie meropenemu w tych wskazaniach opiera się na danych dotyczących wrażliwości Burkholderia mallei (czynnik etiologiczny nosacizny) oraz Burkholderia pseudomallei (czynnik etiologiczny melioidozy) w badaniach in vitro oraz na ograniczonych danych klinicznych. Ze względu na rzadkość występowania tych chorób, lekarz prowadzący powinien zapoznać się z krajowymi i międzynarodowymi wytycznymi dotyczącymi ich leczenia.²³

Lokalne wzorce oporności

Istotnym aspektem racjonalnej antybiotykoterapii jest uwzględnienie lokalnych wzorców oporności drobnoustrojów. Rozpowszechnienie nabytej oporności na meropenem może różnić się geograficznie i zmieniać w czasie w odniesieniu do poszczególnych gatunków drobnoustrojów. Dlatego przy wyborze antybiotyku, szczególnie w przypadku ciężkich zakażeń, należy uwzględnić lokalne dane epidemiologiczne dotyczące występowania oporności. W sytuacjach wątpliwych, zwłaszcza gdy lokalne rozpowszechnienie oporności jest na tyle duże, że użyteczność leku w niektórych rodzajach zakażeń może być ograniczona, zaleca się konsultację z ekspertem w dziedzinie chorób zakaźnych lub mikrobiologii klinicznej.²⁴