Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Badania interakcji preparatu Menero MED przeprowadzono z wykorzystaniem dawek 10 mg i/lub 20 mg tadalafilu. Należy zaznaczyć, że w przypadku niektórych badań stosowano jedynie dawkę 10 mg, co nie wyklucza występowania klinicznie istotnych interakcji przy stosowaniu wyższych dawek tadalafilu¹.

Wpływ innych substancji na tadalafil

Inhibitory cytochromu P450

Tadalafil metabolizowany jest głównie przez izoenzym CYP3A4. Selektywny inhibitor tego izoenzymu – ketokonazol w dawce 200 mg na dobę zwiększa ekspozycję (AUC) na tadalafil (10 mg) dwukrotnie, a Cmax o 15% w porównaniu z wartościami po podaniu samego tadalafilu. Zastosowanie ketokonazolu w wyższej dawce (400 mg na dobę) powoduje czterokrotne zwiększenie ekspozycji (AUC) na tadalafil (20 mg) oraz wzrost Cmax o 22%².

Rytonawir, inhibitor proteazy stosowany w dawce 200 mg dwa razy na dobę, który hamuje aktywność CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6, zwiększa dwukrotnie ekspozycję (AUC) na tadalafil (20 mg) bez wpływu na Cmax. Inne inhibitory proteazy, takie jak sakwinawir, oraz pozostałe inhibitory CYP3A4 (erytromycyna, klarytromycyna, itrakonazol, sok grejpfrutowy) należy stosować ostrożnie w skojarzeniu z tadalafilem, ponieważ mogą zwiększać stężenie tadalafilu w osoczu. W rezultacie może wzrosnąć częstość występowania działań niepożądanych³.

Nośniki

Znaczenie nośników (np. p-glikoproteiny) w dystrybucji tadalafilu nie zostało jeszcze w pełni poznane. Istnieje więc potencjalne ryzyko wystąpienia interakcji z innymi lekami na skutek hamowania aktywności tych białek transportowych⁴.

Induktory cytochromu P450

Ryfampicyna, induktor CYP3A4, zmniejsza AUC tadalafilu o 88% w porównaniu z wartością AUC tadalafilu podanego osobno w dawce 10 mg. Można przewidywać, że to zmniejszenie ekspozycji spowoduje obniżenie skuteczności tadalafilu, choć dokładny stopień redukcji efektu terapeutycznego nie jest znany. Inne induktory CYP3A4, takie jak fenobarbital, fenytoina czy karbamazepina, mogą również obniżać stężenie tadalafilu w osoczu krwi⁵.

Wpływ tadalafilu na inne produkty lecznicze

Azotany

Badania kliniczne wykazały, że tadalafil (5 mg, 10 mg i 20 mg) nasila hipotensyjne działanie azotanów. Z tego powodu stosowanie produktu Menero MED jest przeciwwskazane u pacjentów przyjmujących organiczne azotany w jakiejkolwiek postaci. Wyniki badań klinicznych, w których 150 osób otrzymywało tadalafil w dawce 20 mg przez 7 dni oraz nitroglicerynę 0,4 mg podjęzykowo w różnych punktach czasowych, pokazały, że interakcje te utrzymują się przez ponad 24 godziny i nie są wykrywalne po 48 godzinach od podania ostatniej dawki tadalafilu⁶.

W sytuacjach zagrażających życiu, gdy konieczne jest zastosowanie azotanów, można je podać dopiero po upływie 48 godzin od zażycia produktu Menero MED w jakiejkolwiek dawce (2,5 mg–20 mg). W takich przypadkach podawanie azotanów powinno odbywać się pod ścisłym nadzorem medycznym z odpowiednim monitorowaniem czynności układu krążenia⁷.

Przeciwnadciśnieniowe produkty lecznicze (w tym leki blokujące kanały wapniowe)

Jednoczesne stosowanie doksazosyny (w dawce 4 mg i 8 mg na dobę) i tadalafilu (w dawce 5 mg na dobę i w dawce 20 mg podanej jednorazowo) znacząco nasila działanie hipotensyjne leku blokującego receptory α-adrenergiczne. Efekt ten utrzymuje się, co najmniej 12 godzin i mogą mu towarzyszyć objawy, w tym omdlenia. Z tego powodu nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych leków⁸.

W badaniach dotyczących interakcji lekowych z udziałem ograniczonej liczby zdrowych ochotników nie obserwowano takich działań po zastosowaniu alfuzosyny lub tamsulozyny. Jednakże, należy zachować ostrożność w przypadku stosowania tadalafilu u pacjentów przyjmujących jakiekolwiek leki blokujące receptory α-adrenergiczne, szczególnie u osób w podeszłym wieku. Leczenie należy rozpoczynać od najmniejszej dawki i stopniowo ją dostosowywać⁹.

W klinicznych badaniach farmakologicznych oceniano możliwość nasilania hipotensyjnego działania leków przeciwnadciśnieniowych przez tadalafil. Badano główne grupy przeciwnadciśnieniowych produktów leczniczych: leki blokujące kanały wapniowe (amlodypina), inhibitory ACE (enalapril), β-adrenolityki (metoprolol), tiazydowe leki moczopędne (bendrofluazyd) i leki blokujące receptory angiotensyny II (różne rodzaje i dawki, stosowane w monoterapii i w terapii skojarzonej). Tadalafil (w dawce 10 mg, z wyjątkiem badań z zastosowaniem leków blokujących receptory angiotensyny II i amlodypiny, w których podawano dawkę 20 mg) nie wykazywał istotnych klinicznie interakcji z badanymi grupami leków¹⁰.

W innym klinicznym badaniu farmakologicznym oceniano skojarzone stosowanie tadalafilu (20 mg) i 4 grup leków przeciwnadciśnieniowych. U pacjentów przyjmujących kilka leków przeciwnadciśnieniowych zmiany ciśnienia tętniczego stwierdzone podczas wizyt kontrolnych wydają się być zależne od stopnia, w jakim ciśnienie było kontrolowane. U osób z dobrze kontrolowanym ciśnieniem obserwowano minimalne jego obniżenie, podobne jak u zdrowych osób. U pacjentów, u których ciśnienie nie było kontrolowane, obniżenie ciśnienia było większe, jednak u większości z nich nie występowały objawy hipotensji¹¹.

U pacjentów otrzymujących jednocześnie przeciwnadciśnieniowe produkty lecznicze, tadalafil w dawce 20 mg może spowodować obniżenie ciśnienia krwi, które zazwyczaj (z wyjątkiem leków blokujących receptory α-adrenergiczne) jest niewielkie i prawdopodobnie klinicznie nieistotne. Analiza wyników badania klinicznego fazy 3 nie wykazała różnic w zdarzeniach niepożądanych u pacjentów przyjmujących tadalafil z lub bez leków przeciwnadciśnieniowych. Pacjenci powinni jednak zostać poinformowani o możliwości wystąpienia obniżenia ciśnienia krwi podczas jednoczesnego stosowania produktów przeciwnadciśnieniowych¹².

Riocyguat

Badania przedkliniczne wykazały nasilone działanie obniżające ciśnienie krwi przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów PDE5 i riocyguatu. W badaniach klinicznych potwierdzono nasilanie działania hipotensyjnego inhibitorów PDE5 przez riocyguat. W badanej populacji nie wykazano korzystnego działania klinicznego takiego skojarzenia. Jednoczesne stosowanie riocyguatu i inhibitorów PDE5, w tym tadalafilu, jest przeciwwskazane¹³.

Inhibitory 5-alfa-reduktazy

Podczas badania klinicznego porównującego skojarzone stosowanie tadalafilu w dawce 5 mg z finasterydem w dawce 5 mg oraz placebo z finasterydem w dawce 5 mg w łagodzeniu objawów łagodnego rozrostu gruczołu krokowego, nie zaobserwowano żadnych nowych działań niepożądanych. Ponieważ nie przeprowadzono badania interakcji lekowych oceniającego wpływ tadalafilu i inhibitorów 5-alfa-reduktazy, należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania tadalafilu i leków z tej grupy¹⁴.

Substraty CYP1A2 (np. teofilina)

W farmakologicznym badaniu klinicznym, w którym podawano tadalafil w dawce 10 mg jednocześnie z teofiliną (nieselektywnym inhibitorem fosfodiesterazy), nie wykazano interakcji farmakokinetycznej. Jedynym działaniem farmakodynamicznym było niewielkie (3,5 uderzenia/minutę) zwiększenie częstości akcji serca. Pomimo, że efekt ten był niewielki i nie miał znaczenia klinicznego w badaniu, należy o nim pamiętać w przypadku równoczesnego stosowania tych produktów leczniczych¹⁵.

Etynyloestradiol i terbutalina

Wykazano, że tadalafil zwiększa dostępność biologiczną etynyloestradiolu podanego doustnie. Podobnego zwiększenia dostępności biologicznej można oczekiwać również w przypadku doustnego podania terbutaliny, jednak kliniczne następstwa takiej interakcji nie są dokładnie określone¹⁶.

Interakcje z alkoholem

Jednoczesne stosowanie tadalafilu (10 mg lub 20 mg) nie wpływa na stężenie alkoholu we krwi (średnie maksymalne stężenie 0,08%). Ponadto, nie obserwowano zmian w stężeniu tadalafilu w ciągu 3 godzin po podaniu go jednocześnie z alkoholem. W badaniach spożycie alkoholu zaplanowano tak, aby zapewnić jego maksymalne wchłanianie (na czczo, bez przyjmowania pokarmu przez 2 kolejne godziny)¹⁷.

Tadalafil (20 mg) nie nasilał średniego spadku ciśnienia krwi spowodowanego podaniem alkoholu (0,7 g/kg mc. lub około 180 ml 40% alkoholu [wódka] dla mężczyzny o masie ciała 80 kg), ale u niektórych osób obserwowano zawroty głowy przy zmianie pozycji ciała i niedociśnienie ortostatyczne. Przy podawaniu tadalafilu z mniejszymi dawkami alkoholu (0,6 g/kg mc.) nie obserwowano niedociśnienia, a zawroty głowy występowały z podobną częstością, jak po spożyciu samego alkoholu¹⁸.

Tadalafil (10 mg) nie nasilał wpływu alkoholu na funkcje poznawcze¹⁹.

Produkty lecznicze metabolizowane przez cytochrom P450

Nie oczekuje się, by tadalafil mógł w klinicznie znaczący sposób wpływać na klirens produktów leczniczych metabolizowanych przez izoenzymy CYP450. Badania potwierdziły, że tadalafil nie powoduje hamowania ani indukcji aktywności izoenzymów CYP450, w tym CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 i CYP2C19²⁰.

Substraty CYP2C9 (np. R-warfaryna)

Tadalafil (10 mg i 20 mg) nie wykazywał klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję (AUC) S-warfaryny i R-warfaryny (substraty CYP2C9); tadalafil nie wpływa także na zmiany czasu protrombinowego spowodowane przez warfarynę²¹.

Kwas acetylosalicylowy

Tadalafil (10 mg i 20 mg) nie zwiększa spowodowanego przez kwas acetylosalicylowy wydłużenia czasu krwawienia²².

Przeciwcukrzycowe produkty lecznicze

Nie przeprowadzono szczegółowych badań interakcji tadalafilu z przeciwcukrzycowymi produktami leczniczymi²³.

Tabela interakcji tadalafilu z innymi produktami leczniczymi