Właściwości farmakodynamiczne tadalafilu

Tadalafil, substancja czynna leku Menero MED, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków urologicznych, stosowanych w zaburzeniach erekcji (kod ATC: G04BE08). Jest to selektywny, odwracalny inhibitor specyficznej fosfodiesterazy cyklicznego guanozynomonofosforanu (cGMP) typu 5 (PDE5), którego działanie farmakodynamiczne charakteryzuje się wysoką selektywnością i skutecznością kliniczną zarówno w zaburzeniach erekcji, jak i w leczeniu łagodnego rozrostu gruczołu krokowego.¹

Mechanizm działania tadalafilu

Mechanizm działania tadalafilu opiera się na selektywnym hamowaniu enzymu PDE5. W warunkach fizjologicznych, podczas stymulacji seksualnej dochodzi do miejscowego uwolnienia tlenku azotu, co w połączeniu z inhibicją PDE5 przez tadalafil prowadzi do zwiększenia stężenia cGMP w ciałach jamistych. Konsekwencją tego procesu jest relaksacja mięśni gładkich i napływ krwi do tkanek członka, co ostatecznie prowadzi do erekcji. Warto podkreślić, że tadalafil nie wywołuje erekcji przy braku stymulacji seksualnej.²

Podobne działanie hamujące aktywność PDE5 i wpływające na stężenie cGMP obserwuje się również w innych strukturach układu moczowo-płciowego – w mięśniach gładkich gruczołu krokowego, pęcherza oraz w naczyniach doprowadzających krew do tych narządów. Relaksacja mięśni gładkich naczyń zwiększa przepływ krwi, co jest prawdopodobnym mechanizmem łagodzenia objawów łagodnego rozrostu gruczołu krokowego. Efekt ten może być dodatkowo wzmacniany przez hamowanie aktywności nerwu doprowadzającego pęcherza oraz relaksację mięśni gładkich gruczołu krokowego i pęcherza.³

Selektywność tadalafilu wobec fosfodiesteraz

Badania in vitro jednoznacznie potwierdziły wysoką selektywność tadalafilu wobec różnych typów fosfodiesteraz. Tadalafil wykazuje ponad 10 000 razy silniejsze działanie na PDE5 w porównaniu z PDE1, PDE2 i PDE4, które występują w sercu, mózgu, naczyniach krwionośnych, wątrobie i innych narządach. Podobnie, tadalafil jest ponad 10 000 razy bardziej selektywny wobec PDE5 niż PDE3 – enzymu związanego z kurczliwością mięśnia sercowego. Ta wysoka selektywność ma istotne znaczenie kliniczne, ponieważ hamowanie PDE3 mogłoby niekorzystnie wpływać na funkcję serca.^{10 000 razy silniej na PDE5 niż PDE1, PDE2 i PDE4, enzymy występujące w sercu, mózgu, naczyniach krwionośnych, wątrobie i w innych organach. Tadalafil działa >10 000 razy silniej na PDE5 niż na PDE3, enzym występujący w sercu i naczyniach krwionośnych. Ta wybiórczość względem PDE5, a nie PDE3 jest bardzo istotna, ponieważ PDE3 jest enzymem wpływającym na kurczliwość serca.”>4}

Ponadto, tadalafil wykazuje około 700 razy silniejsze działanie na PDE5 niż na PDE6 – enzym znajdujący się w siatkówce oka i odpowiedzialny za odbieranie bodźców świetlnych. Tadalafil działa również ponad 10 000 razy silniej na PDE5 niż na enzymy od PDE7 do PDE10. Wysoka selektywność względem PDE5 w porównaniu z PDE6 ma szczególne znaczenie dla bezpieczeństwa stosowania leku w kontekście potencjalnych zaburzeń widzenia.^{10 000 razy silniej na PDE5 niż na enzymy od PDE7 do PDE10.”>5}

Wpływ tadalafilu na układ krążenia i widzenie

Wpływ na ciśnienie tętnicze i częstotliwość akcji serca

W badaniach klinicznych z udziałem zdrowych ochotników tadalafil nie wykazywał istotnych klinicznie różnic w porównaniu z placebo w zakresie wpływu na ciśnienie tętnicze krwi. W pozycji leżącej obserwowano średnie maksymalne zmniejszenie ciśnienia skurczowego i rozkurczowego odpowiednio o 1,6/0,8 mm Hg, natomiast w pozycji stojącej zmiany te wynosiły 0,2/4,6 mm Hg. Co istotne, nie zaobserwowano również znaczącego wpływu tadalafilu na częstość akcji serca. Te dane kliniczne potwierdzają korzystny profil bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego leku.⁶

Wpływ na funkcje widzenia

Badania oceniające wpływ tadalafilu na wzrok nie wykazały zaburzeń rozróżniania kolorów (niebieski i zielony) przy zastosowaniu 100-kolorowego testu Farnswortha-Munsella. Wyniki te są zgodne z niskim powinowactwem tadalafilu do PDE6 w porównaniu z PDE5. Należy podkreślić, że we wszystkich badaniach klinicznych doniesienia o zmianach widzenia barw były bardzo rzadkie (<0,1% przypadków), co potwierdza bezpieczeństwo tadalafilu w zakresie wpływu na funkcje wzrokowe.<sup data-drug="Menero MED" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniach oceniających wpływ tadalafilu na wzrok, nie stwierdzono zaburzeń rozróżniania kolorów (niebieski i zielony) korzystając ze 100 – kolorowego testu Farnswortha-Munsella. Wyniki te potwierdzają niskie powinowactwo tadalafilu do PDE6 w porównaniu z PDE5. We wszystkich badaniach klinicznych doniesienia o zmianach widzenia barw były rzadkie (7

Wpływ tadalafilu na spermatogenezę

Przeprowadzono trzy badania kliniczne oceniające potencjalny wpływ codziennego stosowania tadalafilu na spermatogenezę u mężczyzn. Badania te obejmowały stosowanie tadalafilu w dawce 10 mg przez okres 6 miesięcy w jednym badaniu oraz dawki 20 mg w dwóch pozostałych badaniach (trwających odpowiednio 6 i 9 miesięcy). W dwóch z tych badań zaobserwowano zmniejszenie ilości i stężenia plemników związane ze stosowaniem tadalafilu, jednak badacze ocenili, że zmiany te prawdopodobnie nie mają znaczenia klinicznego. Dodatkowo nie stwierdzono wpływu na inne parametry nasienia, takie jak ruchliwość plemników, ich morfologia czy stężenie hormonu folikulotropowego.⁸

Skuteczność kliniczna tadalafilu w leczeniu zaburzeń erekcji

Czas działania leku

Przeprowadzono trzy badania kliniczne z udziałem 1054 niehospitalizowanych pacjentów w celu oceny czasu działania tadalafilu. Wykazano, że tadalafil istotnie statystycznie poprawia erekcję i umożliwia odbycie udanego stosunku seksualnego przez okres do 36 godzin od przyjęcia leku. Co szczególnie istotne, zdolność do uzyskania i utrzymania erekcji wystarczającej do odbycia udanego stosunku seksualnego pojawia się już po 16 minutach od zażycia tadalafilu, co świadczy o szybkim początku działania leku.⁹

Skuteczność u pacjentów z uszkodzeniami rdzenia kręgowego

W 12-tygodniowym badaniu klinicznym z udziałem 186 pacjentów z zaburzeniami erekcji spowodowanymi uszkodzeniami rdzenia kręgowego (142 pacjentów otrzymywało tadalafil, 44 otrzymywało placebo) wykazano istotną skuteczność tadalafilu w poprawie funkcji erekcyjnej. Średni odsetek udanych prób zbliżenia na pacjenta w przypadku stosowania tadalafilu w dawce 10 mg lub 20 mg (dawka dostosowywana według potrzeb pacjenta) wynosił 48%, podczas gdy w grupie placebo osiągnął jedynie 17%. Wyniki te świadczą o wysokiej skuteczności tadalafilu w tej szczególnej grupie pacjentów.¹⁰

Skuteczność tadalafilu przyjmowanego raz na dobę

Przeprowadzono trzy badania kliniczne mające na celu wstępną ocenę skuteczności tadalafilu stosowanego raz na dobę w dawkach 2,5 mg, 5 mg i 10 mg. W badaniach uczestniczyło 853 pacjentów w różnym wieku (od 21 do 82 lat), o zróżnicowanym pochodzeniu etnicznym, z zaburzeniami erekcji o różnym nasileniu (łagodnym, umiarkowanym, ciężkim) i różnej etiologii. W dwóch podstawowych badaniach oceniających skuteczność w ogólnych populacjach, średni odsetek udanych prób zbliżenia na pacjenta wynosił:¹¹

• 57% i 67% dla tadalafilu 5 mg
• 50% dla tadalafilu 2,5 mg
• 31% i 37% w przypadku placebo

W badaniu z udziałem pacjentów z zaburzeniami erekcji będącymi następstwem cukrzycy, średni odsetek udanych prób zbliżenia na pacjenta wynosił 41% i 46% odpowiednio dla tadalafilu 5 mg i 2,5 mg, w porównaniu z 28% w przypadku placebo. Warto podkreślić, że u większości pacjentów biorących udział w tych trzech badaniach występowała prawidłowa odpowiedź w przypadku wcześniejszego zażywania inhibitorów PDE5 stosowanych doraźnie.¹²

W dodatkowym badaniu 217 pacjentów nieleczonych wcześniej inhibitorami PDE5 zostało losowo przydzielonych do grupy przyjmującej tadalafil w dawce 5 mg raz na dobę lub do grupy placebo. Średni odsetek udanych prób zbliżenia na pacjenta wynosił 68% w grupie tadalafilu i 52% w grupie placebo, co potwierdza skuteczność leku również u pacjentów bez wcześniejszych doświadczeń z inhibitorami PDE5.¹³

Skuteczność kliniczna tadalafilu w leczeniu łagodnego rozrostu gruczołu krokowego

W celu oceny skuteczności tadalafilu w leczeniu łagodnego rozrostu gruczołu krokowego (BPH) przeprowadzono 4 badania kliniczne trwające 12 tygodni, w których uczestniczyło ponad 1500 pacjentów z objawami przedmiotowymi i podmiotowymi BPH. Efektywność leczenia oceniano za pomocą międzynarodowej skali punktowej objawów towarzyszących chorobom gruczołu krokowego (IPSS). Poprawa wyników wyrażona w skali IPSS w przypadku stosowania tadalafilu w dawce 5 mg w czterech badaniach wynosiła odpowiednio -4,8, -5,6, -6,1 i -6,3, natomiast w grupach placebo odpowiednio -2,2, -3,6, -3,8 i -4,2. Co istotne, poprawa wyników w skali IPSS była zauważalna już po pierwszym tygodniu leczenia.¹⁴

W jednym z badań, oprócz tadalafilu w dawce 5 mg i placebo, stosowano również tamsulozynę w dawce 0,4 mg jako aktywny lek porównawczy. Poprawa wyników w skali IPSS wynosiła odpowiednio -6,3 dla tadalafilu, -5,7 dla tamsuolozyny i -4,2 dla placebo, co wskazuje na porównywalną lub nawet lepszą skuteczność tadalafilu w porównaniu ze standardowym leczeniem BPH.¹⁵

Leczenie jednoczesne zaburzeń erekcji i BPH

W jednym z badań oceniano jednoczesną poprawę zaburzeń erekcji oraz zmniejszenie nasilenia objawów łagodnego rozrostu gruczołu krokowego u pacjentów, u których współwystępowały oba te schorzenia. Wyniki wykazały poprawę erekcji ocenianą za pomocą kwestionariusza IIEF (International Index of Erectile Function) oraz zmniejszenie objawów BPH mierzonych w skali IPSS:

• Poprawa w IIEF: 6,5 dla tadalafilu 5 mg vs 1,8 dla placebo
• Poprawa w IPSS: -6,1 dla tadalafilu 5 mg vs -3,8 dla placebo

Średni odsetek udanych prób zbliżenia na pacjenta wynosił 71,9% w przypadku stosowania tadalafilu w dawce 5 mg oraz 48,3% w przypadku placebo. Dane te jednoznacznie potwierdzają skuteczność tadalafilu w jednoczesnym leczeniu obu schorzeń.¹⁶

Długotrwałe utrzymywanie się efektu terapeutycznego

Utrzymywanie się działania terapeutycznego tadalafilu oceniano w otwartej fazie przedłużenia jednego z badań. Wykazano, że poprawa wyniku w skali punktowej IPSS obserwowana po 12 tygodniach leczenia utrzymywała się przez kolejny rok stosowania tadalafilu w dawce 5 mg. Jest to istotna informacja potwierdzająca długotrwałą skuteczność leku w terapii BPH.¹⁷

Badania kliniczne tadalafilu u dzieci i młodzieży

Przeprowadzono pojedyncze badanie z udziałem dzieci i młodzieży z dystrofią mięśniową Duchenne’a (DMD), jednak nie wykazało ono skuteczności leku. Badanie to miało charakter randomizowany, kontrolowany placebo, prowadzony metodą podwójnie ślepej próby w 3 grupach równoległych, z zastosowaniem tadalafilu. Uczestniczyło w nim 331 chłopców w wieku od 7 do 14 lat z DMD, którzy jednocześnie otrzymywali kortykosteroidy.¹⁸

Badanie obejmowało 48-tygodniowy okres podwójnie ślepej próby, w którym pacjentów losowo przydzielano do jednej z trzech grup:

• Grupa otrzymująca tadalafil w dawce 0,3 mg/kg masy ciała dziennie
• Grupa otrzymująca tadalafil w dawce 0,6 mg/kg masy ciała dziennie
• Grupa otrzymująca placebo

Nie wykazano skuteczności tadalafilu w spowolnieniu utraty zdolności motorycznej mierzonej zmianą wyniku uzyskanego w teście 6-minutowego marszu (6MWD), który stanowił pierwszorzędowy punkt końcowy badania. Średnia zmiana 6MWD obliczona za pomocą metody najmniejszych kwadratów w 48 tygodniu wynosiła -51,0 metrów w grupie placebo, w porównaniu z -64,7 m w grupie otrzymującej tadalafil w dawce 0,3 mg/kg masy ciała (p = 0,307) i -59,1 m w grupie otrzymującej tadalafil w dawce 0,6 mg/kg masy ciała (p = 0,538). Dodatkowo, analizy wtórne również nie wykazały skuteczności tadalafilu w tym wskazaniu.¹⁹

Wyniki oceny bezpieczeństwa stosowania uzyskane w powyższym badaniu były zasadniczo zgodne z profilem bezpieczeństwa stosowania tadalafilu oraz działań niepożądanych przewidywanych u dzieci i młodzieży z DMD otrzymujących kortykosteroidy. Należy podkreślić, że Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zaburzeń erekcji.²⁰