Właściwości farmakokinetyczne leku MAXON (syldenafil, 100 mg)

Przedstawione właściwości farmakokinetyczne dotyczą syldenafilu zawartego w produkcie leczniczym MAXON w postaci tabletek powlekanych o mocy 100 mg. Syldenafil występuje w formie cytrynianu i podlega charakterystycznym procesom w organizmie, które determinują jego działanie terapeutyczne.¹

Wchłanianie syldenafilu

Syldenafil charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym. Przy podaniu na czczo maksymalne stężenie w surowicy jest osiągane w czasie od 30 do 120 minut, przy czym średni czas osiągnięcia maksymalnego stężenia wynosi 60 minut. Biodostępność całkowita po podaniu doustnym osiąga średnio 41%, z zakresem pomiędzy 25% a 63%.²

W zakresie zalecanych dawek terapeutycznych (25-100 mg) wartości AUC (pole pod krzywą stężenia leku w czasie) oraz Cmax (maksymalne stężenie leku) zwiększają się proporcjonalnie do zastosowanej dawki. Należy zaznaczyć, że przyjmowanie syldenafilu wraz z posiłkiem wpływa na parametry wchłaniania – powoduje opóźnienie czasu osiągnięcia maksymalnego stężenia (tmax) średnio o 60 minut oraz zmniejsza maksymalne stężenie (Cmax) średnio o 29%.³

Dystrybucja w tkankach

Średnia objętość dystrybucji (Vd) syldenafilu w stanie stacjonarnym wynosi 105 l, co wskazuje na efektywne przenikanie leku do tkanek. Po podaniu pojedynczej dawki 100 mg syldenafilu, średnie maksymalne stężenie leku w osoczu wynosi około 440 ng/ml, z wartością współczynnika zmienności (CV) wynoszącą 40%.⁴

Zarówno syldenafil, jak i jego główny metabolit N-demetylowy, charakteryzują się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza – około 96%. Skutkuje to tym, że średnie maksymalne stężenie wolnej, niezwiązanej postaci syldenafilu wynosi 18 ng/ml (38 nM). Istotnym jest fakt, że stopień wiązania z białkami nie jest zależny od całkowitego stężenia leku w osoczu.⁵

Badania wykazały, że u zdrowych ochotników, którym podano jednorazowo 100 mg syldenafilu, w ejakulacie po 90 minutach znajdowało się mniej niż 0,0002% podanej dawki, co stanowiło średnio 188 ng substancji.⁶

Metabolizm syldenafilu

Syldenafil podlega procesom metabolicznym zachodzącym głównie w wątrobie, gdzie metabolizowany jest przez układ enzymów mikrosomalnych. Głównym enzymem odpowiedzialnym za metabolizm jest cytochrom P450 3A4 (CYP3A4), natomiast w mniejszym stopniu w proces ten zaangażowany jest cytochrom P450 2C9 (CYP2C9).⁷

Głównym metabolitem syldenafilu jest jego pochodna N-demetylowa, która powstaje w wyniku reakcji N-demetylacji. Metabolit ten wykazuje podobną do związku macierzystego selektywność w stosunku do fosfodiesteraz. W badaniach in vitro określono, że aktywność metabolitu wobec fosfodiesterazy typu 5 (PDE5) odpowiada około 50% siły działania syldenafilu. Stężenie metabolitu N-demetylowego w osoczu stanowi około 40% stężenia leku macierzystego.⁸

Metabolit N-demetylowy syldenafilu podlega dalszym przemianom metabolicznym, a jego okres półtrwania wynosi około 4 godziny.⁹

Eliminacja syldenafilu

Całkowity klirens syldenafilu wynosi 41 l/godz., co przekłada się na okres półtrwania leku w zakresie 3-5 godzin. Po podaniu zarówno doustnym, jak i dożylnym, syldenafil wydalany jest głównie w postaci metabolitów. Dominującą drogą eliminacji jest wydalanie z kałem, które odpowiada za około 80% podanej dawki doustnej. Mniejsza część leku, stanowiąca około 13% dawki doustnej, wydalana jest z moczem.¹⁰

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

U zdrowych ochotników w wieku ≥65 lat obserwuje się zmniejszony klirens syldenafilu w porównaniu do osób młodszych. Skutkuje to zwiększonym stężeniem zarówno syldenafilu, jak i jego aktywnego metabolitu N-demetylowego w osoczu – wartości te są wyższe o około 90% w porównaniu do stężeń obserwowanych u młodszych ochotników (18-45 lat). Ze względu na zmniejszający się z wiekiem stopień wiązania z białkami osocza, stężenie wolnego, niezwiązanego syldenafilu w osoczu u osób starszych jest zwiększone przeciętnie o 40%.¹¹

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z niewielkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny w zakresie 30-80 ml/min) farmakokinetyka syldenafilu po zastosowaniu pojedynczej dawki 50 mg nie ulegała istotnym zmianom. Zaobserwowano natomiast zwiększenie średnich wartości AUC (o 126%) i Cmax (o 73%) N-demetylowego metabolitu w porównaniu do wartości u ochotników w tym samym wieku bez współistniejących zaburzeń czynności nerek. Różnice te, pomimo znaczących wartości procentowych, nie osiągnęły istotności statystycznej ze względu na dużą zmienność osobniczą.¹²

W przypadku pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤30 ml/min) obserwuje się znaczące zmiany parametrów farmakokinetycznych syldenafilu. Klirens leku ulega zmniejszeniu, co skutkuje wzrostem AUC o 100% i Cmax o 88% w porównaniu do osób w tym samym wieku i bez niewydolności nerek. Dodatkowo, u tych pacjentów wartości AUC i Cmax metabolitu N-demetylowego są znamiennie zwiększone odpowiednio o 79% i 200%.¹³

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z łagodną i umiarkowaną marskością wątroby (klasy A i B wg klasyfikacji Child-Pugh) obserwuje się zmniejszenie klirensu syldenafilu. Skutkuje to znaczącym wzrostem AUC (o 84%) oraz Cmax (o 47%) w porównaniu do wartości u osób w tym samym wieku bez zaburzeń czynności wątroby.¹⁴

Należy podkreślić, że farmakokinetyka syldenafilu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie została zbadana.¹⁵