Właściwości farmakodynamiczne syldenafilu

Syldenafil, substancja czynna produktu leczniczego MAXON (tabletki powlekane 100 mg), należy do grupy farmakoterapeutycznej leków urologicznych stosowanych w leczeniu zaburzeń erekcji (kod ATC: G04BE03). To selektywny inhibitor fosfodiesterazy typu 5 (PDE5), przeznaczony do doustnego leczenia zaburzeń erekcji u pacjentów dorosłych.¹

Mechanizm działania

Syldenafil działa poprzez przywracanie zaburzonego mechanizmu erekcji w odpowiedzi na naturalne pobudzenie seksualne. Jego działanie polega na zwiększeniu dopływu krwi do prącia, co umożliwia osiągnięcie i utrzymanie erekcji.²

Fizjologiczny mechanizm erekcji opiera się na uwalnianiu tlenku azotu (NO) w ciałach jamistych prącia podczas pobudzenia seksualnego. Tlenek azotu aktywuje enzym cyklazę guanylową, co prowadzi do zwiększenia stężenia cyklicznego guanozynomonofosforanu (cGMP). Konsekwencją tego procesu jest rozkurcz mięśni gładkich ciał jamistych, który umożliwia napływ krwi do prącia.³

Syldenafil, będąc selektywnym inhibitorem PDE5, hamuje rozkład cGMP w ciałach jamistych prącia. Jest to enzym odpowiedzialny za degradację cGMP. Należy podkreślić, że syldenafil nie wywiera bezpośredniego działania zwiotczającego na izolowane ciała jamiste człowieka, natomiast znacząco wzmacnia rozkurczający wpływ tlenku azotu na tę tkankę.⁴

W sytuacji pobudzenia seksualnego dochodzi do aktywacji szlaku NO-cGMP, a hamowanie aktywności PDE5 przez syldenafil powoduje wzrost stężenia cGMP w ciałach jamistych. Co istotne, do wywołania oczekiwanego efektu farmakologicznego syldenafilu niezbędne jest pobudzenie seksualne.⁵

Selektywność działania

Badania in vitro potwierdziły wysoką selektywność syldenafilu wobec izoenzymu PDE5. Substancja ta wykazuje:⁶

• 10-krotnie większą selektywność wobec PDE5 niż wobec PDE6 (izoenzym uczestniczący w przekazywaniu bodźców świetlnych w siatkówce oka)⁷
• 80-krotnie większą selektywność wobec PDE5 niż wobec PDE1 przy stosowaniu maksymalnych zalecanych dawek⁸
• ponad 700-krotnie większą selektywność wobec PDE5 niż wobec PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 i 11⁹
• ponad 4000-krotnie większą selektywność wobec PDE5 niż wobec PDE3 (izoenzym wpływający na kurczliwość mięśnia sercowego)¹⁰

Skuteczność kliniczna

Czas działania

W celu określenia przedziału czasowego, w jakim syldenafil wywołuje erekcję w odpowiedzi na pobudzenie seksualne, przeprowadzono badania kliniczne z wykorzystaniem pletyzmografii penisa (RigiScan):¹¹

• U pacjentów przyjmujących syldenafil na czczo średni czas osiągnięcia erekcji o sztywności 60% (wystarczającej do odbycia stosunku płciowego) wynosił 25 minut (zakres: 12-37 minut)
• Syldenafil zachowywał zdolność wywoływania erekcji w odpowiedzi na pobudzenie seksualne nawet 4-5 godzin po podaniu¹²

Wpływ na ciśnienie tętnicze

Syldenafil powoduje niewielkie i przejściowe obniżenie ciśnienia tętniczego krwi, które w większości przypadków nie ma istotnego znaczenia klinicznego. Obserwuje się:¹³

• Średnie maksymalne obniżenie skurczowego ciśnienia krwi (w pozycji leżącej) po doustnej dawce 100 mg wynosi 8,4 mmHg¹⁴
• Odpowiadająca temu zmiana ciśnienia rozkurczowego (w pozycji leżącej) wynosi 5,5 mmHg¹⁵

Obniżenie ciśnienia tętniczego wynika z rozszerzającego naczynia krwionośne działania syldenafilu, prawdopodobnie spowodowanego wzrostem stężenia cGMP w mięśniówce naczyń.¹⁶

Jednorazowe dawki doustne syldenafilu do 100 mg nie powodowały u zdrowych ochotników klinicznie istotnych zmian w zapisie EKG.¹⁷

Bezpieczeństwo w chorobie wieńcowej

W badaniu wpływu na hemodynamikę pojedynczej doustnej dawki syldenafilu 100 mg u 14 pacjentów z ciężką chorobą niedokrwienną serca (CAD) z ponad 70% zwężeniem co najmniej jednej tętnicy wieńcowej wykazano:^{70% zwężenia, co najmniej jednej tętnicy wieńcowej)”>18}

• Średnie ciśnienie skurczowe i rozkurczowe w spoczynku obniżało się odpowiednio o 7% i 6% w porównaniu do wartości wyjściowych¹⁹
• Średnie ciśnienie skurczowe w tętnicy płucnej obniżyło się o 9%²⁰
• Syldenafil nie wpływał na pojemność minutową serca i nie pogarszał przepływu krwi przez zwężone tętnice wieńcowe²¹

W podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu wysiłkowym oceniono 144 pacjentów z zaburzeniami erekcji i stabilną dławicą piersiową, którzy stale przyjmowali leki przeciwdławicowe (z wyjątkiem azotanów). Wyniki nie wykazały istotnych klinicznie różnic w zakresie czasu wystąpienia objawów dławicy piersiowej pomiędzy pacjentami przyjmującymi syldenafil i placebo.²²

Wpływ na widzenie

U niektórych osób godzinę po zastosowaniu dawki 100 mg leku, za pomocą testu rozróżniania barw Farnsworth-Munsell’a 100, stwierdzono niewielkie, przejściowe utrudnienie rozróżniania kolorów (niebieskiego/zielonego). Efekt ten ustępował po upływie 2 godzin od przyjęcia leku.²³

Mechanizmem odpowiedzialnym za te przejściowe zaburzenia rozróżniania kolorów jest prawdopodobnie hamowanie aktywności izoenzymu PDE6, uczestniczącego w kaskadzie przewodzenia bodźca świetlnego w siatkówce. Co istotne, syldenafil nie wpływa na ostrość ani kontrastowość widzenia.²⁴

Przeprowadzono również niewielkie badanie kliniczne kontrolowane placebo u 9 pacjentów z udokumentowanymi wczesnymi, związanymi z wiekiem zmianami zwyrodnieniowymi plamki. Syldenafil w pojedynczej dawce 100 mg nie wpływał istotnie na przeprowadzone testy okulistyczne (ostrość widzenia, siatka Amslera, test rozróżniania kolorów symulujący światła uliczne, perymetr Humphreya oraz wrażliwość na światło).²⁵

Wpływ na plemniki

Po podaniu jednorazowej dawki 100 mg syldenafilu u zdrowych ochotników nie stwierdzono zmian w ruchliwości i morfologii plemników.²⁶

Skuteczność kliniczna leczenia

W badaniach klinicznych syldenafil zastosowano u ponad 8000 pacjentów w wieku od 19 do 87 lat. Uczestniczyły w nich różne grupy pacjentów, w tym:²⁷

• pacjenci w podeszłym wieku (19,9%)
• pacjenci z nadciśnieniem tętniczym (30,9%)
• pacjenci z cukrzycą (20,3%)
• pacjenci z chorobą niedokrwienną serca (5,8%)
• pacjenci z hiperlipidemią (19,8%)
• pacjenci po urazach rdzenia kręgowego (0,6%)
• pacjenci z depresją (5,2%)
• pacjenci po przebytej przezcewkowej resekcji gruczołu krokowego (3,7%)
• pacjenci po radykalnej prostatektomii (3,3%)

Z badań klinicznych były wykluczone lub niewystarczająco reprezentowane następujące grupy pacjentów:²⁸

• pacjenci po zabiegach chirurgicznych w obrębie miednicy
• pacjenci po radioterapii
• pacjenci z ciężką niewydolnością nerek lub wątroby
• pacjenci z niektórymi chorobami układu sercowo-naczyniowego

Skuteczność w zależności od dawki

W badaniach, w których zastosowano stałą dawkę produktu leczniczego, poprawę erekcji odnotowano u:²⁹

W kontrolowanych badaniach klinicznych częstość przerwania terapii syldenafilem była mała i podobna do obserwowanej w grupie placebo.³⁰

Skuteczność w różnych grupach pacjentów

Biorąc pod uwagę wyniki wszystkich badań klinicznych, odsetek pacjentów zgłaszających poprawę po zastosowaniu syldenafilu różnił się w zależności od grupy:³¹

W badaniach długookresowych bezpieczeństwo i skuteczność syldenafilu utrzymywały się na niezmienionym poziomie.³²

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego zawierającego syldenafil we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zaburzeń erekcji.³³