Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Produkt leczniczy Maxon zawiera syldenafil, który może wchodzić w istotne interakcje z wieloma lekami. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis mechanizmów interakcji syldenafilu oraz ich kliniczne znaczenie.

Mechanizm interakcji metabolicznych

Syldenafil jest metabolizowany głównie przez układ enzymatyczny cytochromu P450, przede wszystkim przez izoenzym 3A4 i w mniejszym stopniu przez izoenzym 2C9. Z tego powodu leki wpływające na aktywność tych izoenzymów mogą istotnie modyfikować farmakokinetykę syldenafilu. Inhibitory izoenzymów mogą zmniejszać klirens syldenafilu, prowadząc do zwiększenia jego stężenia w surowicy, natomiast induktory mogą zwiększać klirens, powodując obniżenie stężenia syldenafilu.¹

Wpływ inhibitorów CYP3A4 na działanie syldenafilu

Jednoczesne stosowanie syldenafilu z inhibitorami izoenzymu CYP3A4 skutkuje zmniejszeniem klirensu syldenafilu, co prowadzi do zwiększenia jego stężenia w surowicy. W czasie jednoczesnego stosowania syldenafilu z inhibitorami CYP3A4 należy rozważyć zastosowanie dawki początkowej 25 mg, nawet jeśli nie zaobserwowano zwiększonej częstości występowania działań niepożądanych.²

Szczególnie istotne interakcje obserwuje się w przypadku stosowania następujących inhibitorów CYP3A4:

• Rytonawir (inhibitor proteazy HIV) – zwiększa Cmax syldenafilu o 300% (4-krotny wzrost) i AUC syldenafilu o 1000% (11-krotne zwiększenie). Po 24 godzinach stężenie syldenafilu utrzymuje się na poziomie około 200 ng/ml w porównaniu ze stężeniem około 5 ng/ml przy podaniu samego syldenafilu. Jednoczesne stosowanie syldenafilu i rytonawiru nie jest zalecane, a maksymalna dawka syldenafilu nie powinna przekraczać 25 mg w ciągu 48 godzin.³
• Sakwinawir (inhibitor proteazy HIV) – zwiększa Cmax syldenafilu o 140% i AUC syldenafilu o 210%. Syldenafil nie wpływa na parametry farmakokinetyczne sakwinawiru.⁴
• Erytromycyna (umiarkowany inhibitor CYP3A4) – podanie jednorazowej dawki 100 mg syldenafilu jednocześnie z erytromycyną w stanie równowagi (500 mg 2 razy na dobę przez 5 dni) powoduje zwiększenie AUC syldenafilu o 182%.⁵
• Cymetydyna (inhibitor cytochromu P450 i nieswoistym inhibitorem CYP3A4) – zastosowanie cymetydyny w dawce 800 mg jednocześnie z syldenafilem (50 mg) powoduje zwiększenie stężenia syldenafilu w surowicy o 56%.⁶
• Ketokonazol i itrakonazol – można spodziewać się, że zastosowanie tych silnych inhibitorów CYP3A4 wywiera silniejszy wpływ na farmakokinetykę syldenafilu niż umiarkowane inhibitory.⁷
• Sok grejpfrutowy – jako słaby inhibitor CYP3A4 w ścianie jelit, może powodować niewielkie zwiększenie stężenia syldenafilu w surowicy.⁸

Warto odnotować, że azytromycyna (500 mg dziennie przez 3 dni) nie wykazuje wpływu na AUC, Cmax, tmax, stałą eliminacji i okres półtrwania syldenafilu oraz jego głównego krążącego metabolitu.⁹

Wpływ induktorów CYP3A4 na działanie syldenafilu

Równoczesne podawanie induktorów CYP3A4 z syldenafilem powoduje zmniejszenie stężenia syldenafilu w osoczu:

• Bozentan (induktor CYP3A4, CYP2C9 oraz prawdopodobnie CYP2C19) – równoczesne podawanie bozentanu (125 mg dwa razy na dobę) z syldenafilem w stanie stacjonarnym (80 mg trzy razy na dobę) powoduje zmniejszenie wartości AUC syldenafilu o 62,6% i Cmax syldenafilu o 55,4%.¹⁰
• Ryfampicyna i inne silne induktory CYP3A4 (np. barbiturany) – mogą spowodować znaczne zmniejszenie stężenia syldenafilu w osoczu.¹¹

Wpływ syldenafilu na inne produkty lecznicze

Syldenafil jest słabym inhibitorem izoenzymów cytochromu P450: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4 (IC50 >150 µM). Biorąc pod uwagę, że największe stężenia syldenafilu w surowicy po zastosowaniu zalecanych dawek wynoszą około 1 µM, jest mało prawdopodobne, by Maxon wpływał na klirens substratów tych izoenzymów.¹³

Przeciwwskazane łączenie leków

Ze względu na mechanizm działania syldenafilu i jego wpływ na przemiany metaboliczne związane z tlenkiem azotu i cyklicznym guanozynomonofosforanem (cGMP), istnieją bezwzględne przeciwwskazania do łączenia syldenafilu z:

• Azotanami i lekami uwalniającymi tlenek azotu – syldenafil nasila hipotensyjne działanie azotanów. Jednoczesne stosowanie syldenafilu i leków uwalniających tlenek azotu lub azotanów w jakiejkolwiek postaci jest przeciwwskazane.¹⁵
• Riocyguat – badania wykazały nasilenie działania hipotensyjnego inhibitorów PDE5 przez riocyguat. Jednoczesne stosowanie riocyguatu i inhibitorów PDE5, w tym syldenafilu, jest przeciwwskazane.¹⁶
• Nikorandyl – jest połączeniem aktywatora kanału potasowego i azotanu. Ze względu na zawartość azotanu może powodować poważne interakcje z syldenafilem.¹⁷

Interakcje z lekami alfa-adrenolitycznymi

Jednoczesne podawanie syldenafilu pacjentom przyjmującym leki alfa-adrenolityczne może prowadzić do objawowego niedociśnienia u nielicznych, podatnych chorych. Najczęściej występuje to w ciągu 4 godzin od podania syldenafilu.¹⁸

Badania dotyczące interakcji z doksazosyną (4 mg i 8 mg) i syldenafilem (25 mg, 50 mg i 100 mg) u pacjentów z łagodnym rozrostem gruczołu krokowego (BPH) ustabilizowanych w wyniku leczenia doksazosyną wykazały:

• Średnie dodatkowe obniżenie ciśnienia krwi w pozycji leżącej o 7/7 mmHg, 9/5 mmHg i 8/4 mmHg
• Średnie dodatkowe obniżenie ciśnienia krwi w pozycji stojącej o 6/6 mmHg, 11/4 mmHg i 4/5 mmHg
• W nielicznych przypadkach występowały objawy niedociśnienia ortostatycznego, w tym zawroty głowy i zamroczenie, ale nie dochodziło do omdleń¹⁹

Interakcje z lekami przeciwnadciśnieniowymi

W większości przypadków nie stwierdzono różnic w występowaniu objawów niepożądanych u pacjentów przyjmujących syldenafil jednocześnie z lekami przeciwnadciśnieniowymi w porównaniu do stosujących placebo.²⁰

Jednak w badaniu interakcji u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, podczas jednoczesnego stosowania syldenafilu (100 mg) i amlodypiny stwierdzono dodatkowe obniżenie skurczowego ciśnienia tętniczego krwi, mierzonego w pozycji leżącej, o 8 mmHg oraz obniżenie ciśnienia rozkurczowego (w pozycji leżącej) o 7 mmHg.²¹

Brak istotnych interakcji

Nie wykazano istotnych interakcji podczas stosowania syldenafilu jednocześnie z:

• Tolbutamidem (250 mg) i warfaryną (40 mg) – metabolizowanymi przez CYP2C9²²
• Kwasem acetylosalicylowym (150 mg) – syldenafil (50 mg) nie nasilał wydłużenia czasu krwawienia po zastosowaniu kwasu acetylosalicylowego²³
• Jednorazowymi dawkami leków zobojętniających kwas solny (wodorotlenek magnezu, wodorotlenek glinu) – nie wpływają na dostępność biologiczną syldenafilu²⁴

Analiza populacyjna danych farmakokinetycznych nie wykazała wpływu na farmakokinetykę syldenafilu podczas jednoczesnego stosowania leków z grupy inhibitorów CYP2C9, inhibitorów CYP2D6, tiazydowych leków moczopędnych i leków pokrewnych, diuretyków pętlowych i oszczędzających potas, inhibitorów konwertazy angiotensyny, antagonistów wapnia, leków beta-adrenolitycznych czy indukujących enzymy układu CYP450.²⁵

Interakcje syldenafilu z alkoholem

Syldenafil (50 mg) nie nasila obniżającego ciśnienie krwi działania alkoholu u zdrowych ochotników. W badaniach klinicznych, u zdrowych ochotników, u których przeciętne największe stężenie alkoholu we krwi wynosiło 80 mg/dl, nie zaobserwowano nasilenia efektu hipotensyjnego alkoholu przez syldenafil.²⁶

Należy jednak zachować ostrożność podczas jednoczesnego spożywania alkoholu i przyjmowania syldenafilu, gdyż zarówno alkohol, jak i syldenafil wykazują działanie rozszerzające naczynia krwionośne, co teoretycznie może zwiększać ryzyko wystąpienia niedociśnienia, zwłaszcza u osób z chorobami układu sercowo-naczyniowego lub przyjmujących leki przeciwnadciśnieniowe.

Ponadto spożywanie alkoholu może nasilać niektóre działania niepożądane syldenafilu, takie jak zawroty głowy czy senność, a także potencjalnie wpływać na sprawność psychofizyczną, co może być szczególnie istotne podczas prowadzenia pojazdów mechanicznych lub obsługi maszyn.

Tabela interakcji lekowych syldenafilu