Właściwości farmakodynamiczne leku Lonamo

Sytagliptyna, substancja czynna preparatu Lonamo, stanowi inhibitor dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4) należący do grupy farmakoterapeutycznej doustnych leków hipoglikemizujących (kod ATC: A10BH01). Lek ten wykazuje skuteczność w kontroli glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2 poprzez unikalny mechanizm działania oparty na wpływie na system inkretynowy.¹

Mechanizm działania

Skuteczność hipoglikemizująca sytagliptyny wynika z pośrednictwa w zwiększaniu stężenia aktywnych hormonów inkretynowych – glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1) oraz zależnego od glukozy polipeptydu insulinotropowego (GIP). Hormony te, uwalniane w jelicie przez całą dobę ze zwiększoną sekrecją po posiłku, stanowią kluczowy element endogennego systemu regulacji homeostazy glukozy.²

Mechanizm inkretynowy opiera się na dwóch kluczowych efektach fizjologicznych:

• Zwiększenie syntezy i uwalniania insuliny z komórek beta trzustki – proces ten zachodzi poprzez wewnątrzkomórkowe szlaki sygnalizacyjne z udziałem cyklicznego AMP, gdy stężenie glukozy we krwi jest podwyższone
• Zmniejszenie wydzielania glukagonu przez komórki alfa trzustki, co prowadzi do ograniczenia wytwarzania glukozy w wątrobie

Badania na zwierzęcych modelach cukrzycy typu 2 wykazały, że leczenie GLP-1 lub inhibitorami DPP-4 skutkuje zwiększeniem reaktywności komórek beta trzustki, pobudzeniem biosyntezy insuliny oraz jej uwalnianiem. Zwiększone stężenie insuliny intensyfikuje z kolei wychwyt glukozy w tkankach organizmu, przyczyniając się do poprawy kontroli glikemii.³

Zależność działania od stężenia glukozy

Istotną cechą mechanizmu działania inkretyn jest ich glukozozależność. Oznacza to, że GLP-1 i GIP stymulują uwalnianie insuliny i hamują wydzielanie glukagonu wyłącznie przy podwyższonym stężeniu glukozy. Przy niskim stężeniu glukozy we krwi mechanizmy te nie są aktywowane, co ma kluczowe znaczenie dla bezpieczeństwa terapii. Szczególnie warte podkreślenia jest, że GLP-1 nie zaburza prawidłowej odpowiedzi glukagonu na hipoglikemię, co odróżnia ten mechanizm od działania pochodnych sulfonylomocznika.⁴

Rola enzymu DPP-4 i działanie sytagliptyny

W fizjologicznych warunkach aktywność hormonów inkretynowych jest ograniczona przez enzym dipeptydylopeptydazę 4 (DPP-4), który powoduje ich szybką hydrolizę do nieaktywnych produktów. Sytagliptyna, jako silny i wysoce selektywny inhibitor DPP-4, blokuje ten proces, przyczyniając się do zwiększenia stężenia aktywnych form GLP-1 i GIP w osoczu. Warto podkreślić wysoką selektywność sytagliptyny, która w stężeniach terapeutycznych nie hamuje blisko spokrewnionych enzymów DPP-8 i DPP-9.⁵

Zwiększone stężenie aktywnych hormonów inkretynowych prowadzi do:

1. Zwiększenia uwalniania insuliny w sposób zależny od stężenia glukozy
2. Zmniejszenia stężenia glukagonu również w sposób glukozozależny

U pacjentów z cukrzycą typu 2 i hiperglikemią, te zmiany hormonalne skutkują zmniejszeniem wartości hemoglobiny glikowanej A1c (HbA1c) oraz obniżeniem stężenia glukozy zarówno na czczo, jak i po posiłku.⁶

Bezpieczeństwo terapii w kontekście mechanizmu działania

Mechanizm działania sytagliptyny oparty na zależnym od glukozy wpływie na układ inkretynowy zasadniczo różni się od mechanizmu działania pochodnych sulfonylomocznika. Te ostatnie stymulują wydzielanie insuliny niezależnie od aktualnego stężenia glukozy, co może prowadzić do hipoglikemii zarówno u pacjentów z cukrzycą typu 2, jak i u osób zdrowych. Dzięki glukozozależnemu mechanizmowi działania, sytagliptyna charakteryzuje się niższym ryzykiem wystąpienia hipoglikemii.⁷

Dane z badań przedklinicznych

Badania przedkliniczne dostarczają istotnych informacji o profilu bezpieczeństwa sytagliptyny, które należy uwzględnić w całościowej ocenie właściwości farmakodynamicznych leku.

Toksyczność narządowa

W badaniach na gryzoniach zaobserwowano toksyczne działanie sytagliptyny na wątrobę i nerki, jednak wyłącznie przy ekspozycji znacznie przekraczającej poziom narażenia człowieka:

• Przy narażeniu 58-krotnie wyższym niż terapeutyczne u ludzi obserwowano toksyczność wątrobową i nerkową
• Przy narażeniu 19-krotnie wyższym niż terapeutyczne nie odnotowano żadnych efektów toksycznych

U szczurów zaobserwowano nieprawidłowości w obrębie zębów siecznych przy narażeniu 67-krotnie przewyższającym ekspozycję kliniczną, natomiast w 14-tygodniowym badaniu nie stwierdzono wpływu na zęby przy 58-krotnym narażeniu. Znaczenie tych obserwacji dla ludzi pozostaje nieustalone.⁸

Badania na psach wykazały przemijające objawy neurologiczne przy 23-krotnym przekroczeniu ekspozycji klinicznej, obejmujące:

• Oddychanie z otwartym pyskiem
• Ślinienie się
• Białe, pieniste wymioty
• Ataksję
• Drżenie
• Ograniczenie aktywności
• Zgarbioną postawę

Dodatkowo, badania histologiczne wykazały nieznaczne lub niewielkie zwyrodnienie mięśni szkieletowych przy ekspozycji przekraczającej 23-krotnie poziom terapeutyczny u ludzi. Przy 6-krotnym przekroczeniu ekspozycji klinicznej nie obserwowano żadnych niekorzystnych efektów.⁹

Genotoksyczność i potencjał rakotwórczy

W badaniach przedklinicznych nie wykazano działania genotoksycznego sytagliptyny. W ocenie potencjału rakotwórczego uzyskano następujące wyniki:

• Brak działania rakotwórczego u myszy
• U szczurów zaobserwowano zwiększoną częstość występowania gruczolaków i raków wątroby, ale wyłącznie przy narażeniu 58-krotnie przekraczającym ekspozycję kliniczną u ludzi

Warto podkreślić, że wykazano korelację między działaniem hepatotoksycznym a wywoływaniem nowotworów wątroby u szczurów, co sugeruje, że zwiększona częstość występowania guzów wątroby była najprawdopodobniej zjawiskiem wtórnym do przewlekłego działania hepatotoksycznego przy stosowaniu dużych dawek. Biorąc pod uwagę szeroki margines bezpieczeństwa (poziom bez wpływu stanowi 19-krotność narażenia klinicznego), obserwowane zmiany nowotworowe nie są uznawane za istotne dla ludzi.¹⁰

Wpływ na rozrodczość i rozwój

Badania wpływu sytagliptyny na rozrodczość i rozwój dostarczyły następujących danych:

• Brak niepożądanego wpływu na płodność u samic i samców szczurów w przypadku podawania sytagliptyny przed kryciem i w trakcie krycia
• Brak działań niepożądanych w badaniu rozwoju przed- i pourodzeniowego szczurów
• Niewielkie, związane z leczeniem zwiększenie częstości występowania zniekształceń żeber u płodów szczurów (brak, niedorozwój i falistość żeber) przy narażeniu ustrojowym ponad 29-krotnie przekraczającym ekspozycję u ludzi
• U królików obserwowano toksyczny wpływ na matkę przy ekspozycji większej niż 29-krotna dawka dla człowieka

Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa, powyższe obserwacje nie wskazują na istotne zagrożenie rozrodczości u ludzi.¹¹

Przeprowadzone badania wykazały również, że sytagliptyna przenika w znacznej ilości do mleka karmiących samic szczurów, przy wskaźniku stężenia w mleku do osocza wynoszącym 4:1.¹²