Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Sytagliptyna, substancja czynna leku Lonamo, została szczegółowo przebadana w warunkach przedklinicznych w celu oceny jej bezpieczeństwa przed wprowadzeniem do lecznictwa. Badania obejmowały ocenę toksyczności narządowej, potencjału genotoksycznego i rakotwórczego oraz wpływu na reprodukcję.¹

Toksyczność narządowa

W przeprowadzonych badaniach na gryzoniach zaobserwowano toksyczne działanie sytagliptyny na wątrobę i nerki, jednak wyłącznie przy narażeniu ustrojowym przekraczającym 58-krotnie poziom narażenia człowieka. Warto podkreślić, że przy narażeniu 19-krotnie przekraczającym ekspozycję u ludzi nie stwierdzono żadnych niekorzystnych efektów na te narządy, co wskazuje na szeroki margines bezpieczeństwa.²

Badania na szczurach wykazały nieprawidłowości w rozwoju siekaczy przy narażeniu przekraczającym 67-krotnie ekspozycję kliniczną u ludzi. Jednakże w 14-tygodniowym badaniu na tej samej grupie zwierząt nie stwierdzono żadnego wpływu na zęby przy narażeniu 58-krotnym. Znaczenie tych obserwacji dla populacji ludzkiej pozostaje nieustalone.³

W badaniach na psach zaobserwowano przemijające objawy kliniczne przy narażeniu około 23-krotnie przekraczającym ekspozycję u ludzi. Symptomy te obejmowały:⁴

• Oddychanie z otwartym pyskiem
• Nadmierne ślinienie się
• Białe, pieniste wymioty
• Ataksję (zaburzenia koordynacji ruchowej)
• Drżenie
• Ograniczenie aktywności
• Zgarbioną postawę

Wymienione objawy wskazywały na toksyczne uszkodzenie układu nerwowego. Dodatkowo, badania histopatologiczne wykazały zwyrodnienie mięśni szkieletowych w stopniu nieznacznym lub niewielkim przy narażeniu przekraczającym około 23-krotnie ekspozycję u człowieka. Co istotne, przy narażeniu 6-krotnie przekraczającym ekspozycję kliniczną nie stwierdzono żadnych nieprawidłowości w tych parametrach.⁵

Potencjał genotoksyczny i rakotwórczy

Przeprowadzone badania przedkliniczne nie wykazały genotoksycznego działania sytagliptyny, co stanowi istotny element oceny bezpieczeństwa substancji czynnej. W badaniach potencjału rakotwórczego na myszach nie stwierdzono działania karcynogennego.⁶

U szczurów odnotowano zwiększoną częstość występowania gruczolaków i raków wątroby, ale tylko przy narażeniu ustrojowym przekraczającym 58-krotnie ekspozycję u ludzi. Wykazano korelację pomiędzy działaniem hepatotoksycznym a indukcją nowotworów wątroby u szczurów, co sugeruje, że zwiększona częstość występowania guzów wątroby była prawdopodobnie zjawiskiem wtórnym do przewlekłego uszkodzenia hepatocytów przy stosowaniu dużych dawek. Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa (poziom bez obserwowanego wpływu stanowi 19-krotność narażenia klinicznego) obserwowane zmiany nowotworowe nie są uznawane za istotne zagrożenie dla ludzi.⁷

Wpływ na rozrodczość i rozwój płodu

Sytagliptyna nie wykazywała niepożądanego wpływu na płodność samic i samców szczurów w przypadku podawania przed kryciem i w trakcie krycia. Również w badaniach dotyczących rozwoju przed- i pourodzeniowego u szczurów nie zaobserwowano żadnych istotnych działań niepożądanych.⁸

W badaniach dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję zaobserwowano niewielkie, związane z leczeniem, zwiększenie częstości występowania zniekształceń żeber (brak, niedorozwój i falistość żeber) u płodów szczurów, ale tylko przy narażeniu ustrojowym przekraczającym 29-krotnie ekspozycję u człowieka.⁹

U królików obserwowano toksyczny wpływ na organizm matki przy ekspozycji na sytagliptynę przekraczającej 29-krotnie dawkę terapeutyczną dla człowieka. Biorąc pod uwagę szeroki margines bezpieczeństwa, powyższe obserwacje nie wskazują na istotne zagrożenie dla rozrodczości u ludzi.¹⁰

Istotną obserwacją farmakokinetyczną jest fakt, że sytagliptyna przenika w znacznej ilości do mleka karmiących samic szczurów, przy czym stosunek stężenia w mleku do stężenia w osoczu wynosi 4:1. Może to mieć znaczenie przy rozważaniu stosowania leku w okresie laktacji u ludzi.¹¹

Zestawienie kluczowych obserwacji w badaniach przedklinicznych