Właściwości farmakokinetyczne sytagliptyny

Sytagliptyna, substancja czynna leku Lonamo, wykazuje specyficzne właściwości farmakokinetyczne, które determinują jej skuteczność w leczeniu cukrzycy typu 2. Dostępna w postaci tabletek powlekanych 50 mg oraz 100 mg, jako chlorowodorek jednowodny, działa poprzez hamowanie enzymu dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4), co prowadzi do zwiększenia stężenia aktywnych hormonów inkretynowych i poprawy kontroli glikemii.¹

Mechanizm działania sytagliptyny

Sytagliptyna jest inhibitorem dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4), co prowadzi do zahamowania degradacji hormonów inkretynowych, takich jak glukagonopodobny peptyd-1 (GLP-1) oraz zależny od glukozy polipeptyd insulinotropowy (GIP). Hormony te są naturalnie uwalniane w jelicie przez cały dzień, a ich stężenie zwiększa się w odpowiedzi na spożycie pokarmu, stanowiąc część endogennego systemu kontrolującego homeostazę glukozy.²

Mechanizm działania sytagliptyny opiera się na zależnym od glukozy procesie regulacji, który różni się istotnie od mechanizmu działania pochodnych sulfonylomocznika. Sytagliptyna jest silnym i wysoce selektywnym inhibitorem enzymu DPP-4 i nie powoduje zahamowania blisko spokrewnionych enzymów DPP-8 czy DPP-9 w stężeniach terapeutycznych, co ma znaczenie dla profilu bezpieczeństwa leku.³

Wpływ sytagliptyny na hormony inkretynowe

Sytagliptyna, poprzez hamowanie enzymu DPP-4, zapobiega szybkiej hydrolizie hormonów inkretynowych, zwiększając tym samym stężenie aktywnych form GLP-1 i GIP w osoczu krwi. Podwyższone stężenie tych hormonów prowadzi do zwiększonego uwalniania insuliny oraz zmniejszenia stężenia glukagonu w sposób zależny od glukozy.⁴

U pacjentów z cukrzycą typu 2 i hiperglikemią, zmiany stężenia insuliny i glukagonu wywołane przez sytagliptynę prowadzą do zmniejszenia wartości hemoglobiny A1c (HbA1c) oraz redukcji stężenia glukozy na czczo i po posiłku.⁵

Zależność działania sytagliptyny od stężenia glukozy

Ważną cechą farmakodynamiczną sytagliptyny jest jej działanie zależne od stężenia glukozy. Gdy stężenie glukozy we krwi jest prawidłowe lub podwyższone, GLP-1 oraz GIP zwiększają syntezę insuliny i jej uwalnianie z komórek beta trzustki poprzez wewnątrzkomórkowe szlaki sygnalizacyjne z udziałem cyklicznego AMP.⁶

Badania na zwierzęcych modelach cukrzycy typu 2 wykazały, że leczenie GLP-1 lub inhibitorami DPP-4 powoduje zwiększenie reaktywności komórek beta i pobudza biosyntezę oraz uwalnianie insuliny. Przy zwiększonym stężeniu insuliny nasila się wychwyt glukozy w tkankach.⁷

Istotne jest, że działanie GLP-1 i GIP jest ściśle zależne od stężenia glukozy – przy niskim stężeniu glukozy we krwi nie obserwuje się pobudzenia uwalniania insuliny ani zahamowania wydzielania glukagonu przez GLP-1. Efekt pobudzania uwalniania insuliny nasila się stopniowo wraz z wzrostem stężenia glukozy powyżej wartości prawidłowych, co stanowi naturalny mechanizm ochronny przed hipoglikemią.⁸

Dodatkowo, GLP-1 nie zaburza prawidłowej odpowiedzi glukagonu na hipoglikemię, co stanowi ważny element bezpieczeństwa tego mechanizmu działania.⁹

Wpływ sytagliptyny na wydzielanie glukagonu

GLP-1, którego stężenie wzrasta pod wpływem sytagliptyny, zmniejsza wydzielanie glukagonu przez komórki alfa trzustki. Zmniejszenie stężenia glukagonu przy jednoczesnym zwiększeniu stężenia insuliny prowadzi do ograniczenia wytwarzania glukozy w wątrobie, co przyczynia się do redukcji stężenia glukozy we krwi.¹⁰

Bezpieczeństwo przedkliniczne sytagliptyny

Toksyczność narządowa

Badania przedkliniczne wykazały potencjalną toksyczność sytagliptyny dla niektórych narządów, jednak występującą przy narażeniu znacznie przekraczającym poziom ekspozycji u ludzi stosujących dawki terapeutyczne. U gryzoni obserwowano toksyczne działanie na wątrobę i nerki przy narażeniu ustrojowym przekraczającym 58 razy poziom narażenia człowieka, natomiast przy narażeniu 19-krotnie przekraczającym ekspozycję u ludzi nie obserwowano żadnego wpływu.¹¹

Przy narażeniu przekraczającym 67-krotnie narażenie w warunkach klinicznych obserwowano nieprawidłowości siekaczy u szczurów, natomiast w badaniu trwającym 14 tygodni nie stwierdzono wpływu na zęby przy 58-krotnym narażeniu. Znaczenie tych obserwacji dla ludzi pozostaje nieznane.¹²

Wpływ na układ nerwowy i mięśnie

W badaniach przedklinicznych u psów przy narażeniu około 23-krotnie przekraczającym narażenie terapeutyczne u ludzi obserwowano przemijające objawy fizykalne wskazujące na toksyczne uszkodzenie nerwów, takie jak:

• Oddychanie z otwartym pyskiem
• Ślinienie się
• Białe, pieniste wymioty
• Ataksja
• Drżenie
• Ograniczenie aktywności
• Zgarbiona postawa

Dodatkowo, w badaniach histologicznych stwierdzono zwyrodnienie mięśni szkieletowych w stopniu nieznacznym lub niewielkim przy narażeniu ustrojowym przekraczającym około 23 razy narażenie człowieka. Nie stwierdzono żadnego wpływu na te parametry przy ekspozycji 6-krotnie przekraczającej narażenie terapeutyczne.¹³

Potencjał genotoksyczny i rakotwórczy

W badaniach przedklinicznych nie wykazano genotoksyczności sytagliptyny. Substancja nie wykazywała również działania rakotwórczego u myszy.¹⁴

U szczurów stwierdzono zwiększenie częstości występowania gruczolaków i raków wątroby przy narażeniu ustrojowym przekraczającym 58-krotnie narażenie człowieka. Ponieważ wykazano korelację działania hepatotoksycznego z wywoływaniem nowotworów wątroby u szczurów, zwiększona częstość występowania guzów wątroby była prawdopodobnie zjawiskiem wtórnym do przewlekłego działania hepatotoksycznego przy stosowaniu dużych dawek. Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa (poziom, na którym lek nie wywiera wpływu stanowi 19-krotność narażenia terapeutycznego) obserwowane zmiany nowotworowe nie są uznawane za znaczące w odniesieniu do ludzi.¹⁵

Wpływ na rozrodczość i rozwój

W badaniach przedklinicznych nie obserwowano niepożądanego wpływu na płodność u samic i samców szczurów w przypadku podawania sytagliptyny przed kryciem i w trakcie krycia. Podobnie w badaniu dotyczącym rozwoju przed-/pourodzeniowego szczurów sytagliptyna nie wywierała żadnych działań niepożądanych.¹⁶

Badania toksycznego wpływu na reprodukcję wykazały niewielkie, związane z leczeniem, zwiększenie częstości występowania zniekształceń żeber u płodów szczurów (brak, niedorozwój i falistość żeber) przy narażeniu ustrojowym większym niż 29-krotne narażenie człowieka. U królików obserwowano toksyczny wpływ na matkę przy ekspozycji na sytagliptynę większej niż 29-krotna dawka dla człowieka.¹⁷

Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa, powyższe obserwacje nie wskazują na istotne zagrożenie rozrodczości u ludzi. Istotną informacją jest fakt, że sytagliptyna przenika w znacznej ilości do mleka karmiących samic szczurów, o czym świadczy wysoki wskaźnik stężenia w mleku w stosunku do osocza wynoszący 4:1.¹⁸