Właściwości farmakokinetyczne
Linorion 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne leku Linorion

Lenalidomid, substancja czynna produktu Linorion, posiada asymetryczny atom węgla umożliwiający występowanie w czynnych optycznie postaciach S(-) i R(+). Lek produkowany jest jako mieszanina racemiczna, przy czym względne stężenia enancjomerów S(-) i R(+) w osoczu wynoszą odpowiednio około 56% i 44%. Lenalidomid wykazuje najwyższą rozpuszczalność w 0,1 N roztworze HCl, choć dobrze rozpuszcza się również w rozpuszczalnikach organicznych.¹

Wchłanianie

Lenalidomid po podaniu doustnym na czczo charakteryzuje się szybkim wchłanianiem, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) po 0,5-2 godzinach od podania. Zarówno u pacjentów, jak i zdrowych ochotników obserwuje się proporcjonalny wzrost Cmax i pola pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) wraz ze zwiększeniem dawki. Wielokrotne podawanie lenalidomidu nie prowadzi do znaczącej kumulacji leku w organizmie.²

Spożywanie wysokotłuszczowych i wysokokalorycznych posiłków jednocześnie z lekiem wpływa na parametry wchłaniania, powodując około 20% obniżenie AUC oraz 50% obniżenie wartości Cmax w osoczu. Należy jednak podkreślić, że w głównych badaniach klinicznych rejestracyjnych lenalidomid podawano bez uwzględniania posiłków. W związku z tym Linorion może być przyjmowany zarówno z jedzeniem, jak i bez jedzenia. Badania populacyjne potwierdziły, że szybkość wchłaniania lenalidomidu po podaniu doustnym jest podobna u pacjentów ze szpiczakiem mnogim i z zespołami mielodysplastycznymi.³

Dystrybucja

Lenalidomid charakteryzuje się niskim stopniem wiązania z białkami osocza, wynoszącym średnio 23% u pacjentów ze szpiczakiem mnogim i 29% u zdrowych ochotników. Lek obecny jest w spermie ludzkiej w niewielkich ilościach (<0,01% dawki) po podaniu 25 mg/dobę, jednak staje się niewykrywalny w spermie zdrowego mężczyzny po 3 dniach od zakończenia podawania substancji.<sup data-drug="Linorion" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Stopień wiązania (¹⁴C)-lenalidomidu in vitro z białkami osocza był mały i wynosił średnio 23% u pacjentów ze szpiczakiem mnogim i 29% u zdrowych ochotników. […] Lenalidomid obecny jest w spermie ludzkiej (4

Metabolizm i eliminacja

Badania in vitro metabolizmu lenalidomidu wskazują, że lek nie jest metabolizowany przez enzymy cytochromu P450. Dlatego też jednoczesne podawanie lenalidomidu z produktami leczniczymi hamującymi enzymy cytochromu P450 nie powinno powodować metabolicznych interakcji. Lenalidomid nie wykazuje również działania hamującego na CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A i UGT1A1, co wskazuje na niskie prawdopodobieństwo wystąpienia klinicznie istotnych interakcji przy jednoczesnym podawaniu z substratami tych enzymów.⁵

Wyniki badań in vitro wskazują, że lenalidomid nie jest substratem dla transporterów błonowych takich jak BCRP, MRP1, MRP2, MRP3, OAT1, OAT3, OATP1B1, OCT1, OCT2, MATE1, OCTN1 i OCTN2. Badania in vivo potwierdzają również, że lek nie hamuje działania transporterów BSEP, BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 i OCT2.⁶

Lenalidomid jest głównie wydalany przez nerki – 90% leku jest eliminowane tą drogą, natomiast 4% wydalane jest z kałem. Lek jest w niewielkim stopniu metabolizowany, gdyż 82% dawki wydalane jest z moczem w niezmienionej postaci. Hydroksy-lenalidomid i N-acetylo-lenalidomid stanowią odpowiednio 4,59% i 1,83% wydalonej dawki. Klirens nerkowy lenalidomidu przekracza szybkość filtracji kłębuszkowej, co świadczy o aktywnym wydalaniu leku, przynajmniej częściowo.⁷

Okres półtrwania lenalidomidu w osoczu u zdrowych ochotników po podaniu dawek 5-25 mg/dobę wynosi około 3 godzin i mieści się w zakresie od 3 do 5 godzin u pacjentów ze szpiczakiem mnogim i zespołami mielodysplastycznymi.⁸

Wpływ czynników fizjologicznych i patologicznych na farmakokinetykę

Wiek

Badania populacyjne dotyczące farmakokinetyki lenalidomidu przeprowadzone u osób w wieku od 39 do 85 lat wykazały, że klirens leku nie jest zależny od wieku. Jednakże, ze względu na większe prawdopodobieństwo występowania zmniejszenia czynności nerek u pacjentów w podeszłym wieku, należy zachować ostrożność podczas doboru dawki i wskazane jest kontrolowanie czynności nerek.⁹

Niewydolność nerek

Badania farmakokinetyczne wykazały, że wraz z pogorszeniem czynności nerek (<50 ml/min) następuje proporcjonalne zmniejszenie całkowitego klirensu lenalidomidu, co prowadzi do zwiększenia AUC. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek AUC było większe około 2,5-krotnie, u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek – 4-krotnie, a u osób z chorobą nerek w fazie końcowej – 5-krotnie w porównaniu z grupą osób z prawidłową czynnością nerek lub z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek.<sup data-drug="Linorion" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Badania dotyczące farmakokinetyki lenalidomidu przeprowadzono na grupie osób z niewydolnością nerek związaną ze schorzeniami innymi niż nowotwory. […] Uzyskane wyniki wskazują, że wraz z pogorszeniem czynności nerek (10

Okres półtrwania lenalidomidu wydłuża się z około 3,5 godziny u osób z klirensem kreatyniny >50 ml/min do ponad 9 godzin u osób z klirensem kreatyniny <50 ml/min. Zaburzenia czynności nerek nie wpływają jednak na wchłanianie lenalidomidu po podaniu doustnym. Wartość Cmax pozostaje podobna u osób zdrowych i u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Podczas pojedynczej 4-godzinnej dializy usuwane jest około 30% leku. ^{50 ml/min do ponad 9 godzin u osób ze zmniejszoną rezerwą czynnościową nerek 11}

Niewydolność wątroby

Badania populacyjne dotyczące farmakokinetyki przeprowadzone u osób z łagodną niewydolnością wątroby (bilirubina całkowita >1 do ≤1,5 × GGN lub AST > GGN) wykazały, że zaburzenia te nie wpływają na klirens lenalidomidu (ekspozycję na lek w osoczu). Obecnie brak jest danych dotyczących pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby.^{1 do ≤1,5 × GGN lub AST > GGN). Wykazano, że łagodna niewydolność wątroby nie wpływa na klirens lenalidomidu (ekspozycję na lek w osoczu). Nie są dostępne dane dotyczące pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby.”>12}

Inne czynniki wewnętrzne

Badania populacyjne wykazały, że masa ciała (33-135 kg), płeć, rasa oraz rodzaj nowotworu (szpiczak mnogi i zespoły mielodysplastyczne) nie mają istotnego klinicznie wpływu na klirens lenalidomidu u dorosłych pacjentów.¹³

Tabelaryczne podsumowanie wpływu czynników na farmakokinetykę lenalidomidu