Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa stosowania lenalidomidu dostarczają istotnych informacji na temat potencjalnych zagrożeń związanych z jego stosowaniem, ze szczególnym uwzględnieniem toksyczności rozwojowej, toksyczności ostrej, toksyczności po podaniu wielokrotnym oraz potencjału mutagennego i karcynogennego. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę dostępnych danych przedklinicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania lenalidomidu (Linorion).¹

Toksyczność rozwojowa

Badania nad rozwojem zarodkowo-płodowym u małp wykazały, że lenalidomid podawany w dawkach od 0,5 do 4 mg/kg/dobę powodował istotne wady wrodzone u potomstwa. Zaobserwowano zewnętrzne wady wrodzone obejmujące atrezję odbytu oraz różnorodne wady rozwojowe kończyn górnych i dolnych. Wśród anomalii kończyn stwierdzono: kończyny zgięte, skrócone, wadliwie rozwinięte, o braku prawidłowej rotacji, z lub bez części kończyny, a także oligo- i/lub polidaktylię.²

Dodatkowe badania u płodów wykazały różnorodne zmiany narządów wewnętrznych, w tym: odbarwienia, czerwone ogniska na różnych narządach, obecność niewielkiej bezbarwnej masy tkankowej powyżej zastawki przedsionkowo-komorowej, mały pęcherzyk żółciowy oraz wadliwie rozwinięta przepona.³

Badania toksyczności rozwojowej przeprowadzone u królików, którym podawano lenalidomid doustnie w dawkach 3, 10 i 20 mg/kg/dobę, wykazały zależne od dawki nieprawidłowości rozwojowe. Przy dawkach 10 i 20 mg/kg/dobę obserwowano brak płata środkowego płuc z zależnością od wielkości dawki. Przy dawce 20 mg/kg/dobę stwierdzono przemieszczenie nerek. Chociaż efekty te obserwowano przy dawkach wywołujących toksyczność u samic, mogą one wynikać z bezpośredniego działania lenalidomidu. Dodatkowo, przy dawkach 10 i 20 mg/kg/dobę stwierdzono zmienność w obrębie tkanek miękkich i szkieletu płodów.⁴

Toksyczność ostra

Badania toksyczności ostrej wykazały, że lenalidomid może powodować wystąpienie ostrej toksyczności, jednak minimalne dawki letalne po podaniu doustnym u gryzoni były wysokie i wynosiły >2000 mg/kg/dobę. ^{2 000 mg/kg/dobę u gryzoni.”>5}

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Badania na szczurach

Wielokrotne podawanie doustne lenalidomidu w dawkach 75, 150 i 300 mg/kg/dobę u szczurów przez maksymalnie 26 tygodni spowodowało odwracalne, związane z leczeniem zwiększenie mineralizacji miedniczek nerkowych dla wszystkich trzech dawek. Efekt ten był bardziej zaznaczony u samic. Poziom, przy którym nie obserwuje się działań niepożądanych (NOAEL) określono na poniżej 75 mg/kg/dobę, co stanowi wartość około 25-krotnie większą niż dobowa ekspozycja u ludzi oceniana na podstawie wartości AUC.⁶

Badania na małpach

Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym przeprowadzono również u małp. Wielokrotne podawanie doustne dawek 4 i 6 mg/kg/dobę przez maksymalnie 20 tygodni prowadziło do śmiertelności i znacznej toksyczności, w tym:⁷

• znacznej utraty masy ciała
• zmniejszenia liczby krwinek białych i czerwonych oraz płytek krwi
• krwotoku wielonarządowego
• zapalenia przewodu pokarmowego
• atrofii układu chłonnego i szpiku kostnego

Przy niższych dawkach, tj. 1 i 2 mg/kg/dobę podawanych przez maksymalnie 1 rok, zaobserwowano odwracalne zmiany w komórkowości szpiku kostnego, niewielki spadek stosunku komórek mieloidalnych/erytroidalnych oraz atrofię grasicy. Przy dawce 1 mg/kg/dobę, która odpowiada w przybliżeniu tej samej dawce u ludzi (obliczanej przez porównanie wartości AUC), stwierdzono łagodne zmniejszenie liczby krwinek białych.⁸

Potencjał mutagenny i karcynogenny

Przeprowadzone badania mutagenności in vitro i in vivo nie wykazały działania mutagennego lenalidomidu na poziomie genowym i chromosomalnym. Badania te obejmowały:⁹

• Badania in vitro:
  • testy na mutacje bakterii
  • testy na limfocytach ludzkich
  • testy na komórkach chłoniaka myszy
  • testy transformacji komórek zarodkowych chomika syryjskiego
• Badania in vivo:
  • test mikrojąderek komórkowych szczura

Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono formalnych badań karcynogenności lenalidomidu.¹⁰

Podsumowanie danych przedklinicznych

Dane przedkliniczne wskazują na potencjalne zagrożenia związane ze stosowaniem lenalidomidu, zwłaszcza w zakresie toksyczności rozwojowej, gdzie wykazano znaczące wady wrodzone u potomstwa. Obserwacje te są szczególnie istotne w kontekście stosowania leku u kobiet w ciąży. Ponadto dane z badań toksyczności po podaniu wielokrotnym wskazują na potencjalne działanie toksyczne na nerki, układ krwiotwórczy i limfatyczny, co podkreśla potrzebę monitorowania pacjentów podczas terapii. Brak działania mutagennego jest pozytywnym aspektem profilu bezpieczeństwa leku, choć brak formalnych badań karcynogenności stanowi pewne ograniczenie w pełnej ocenie bezpieczeństwa długoterminowego stosowania lenalidomidu.¹¹