Właściwości farmakokinetyczne
Linorion 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne lenalidomidu

Lenalidomid jest związkiem, który posiada asymetryczny atom węgla, co umożliwia jego występowanie w dwóch czynnych optycznie postaciach: S(-) i R(+). Lek jest produkowany jako mieszanina racemiczna z względnym stężeniem enancjomerów S(-) i R(+) w osoczu wynoszącym odpowiednio około 56% i 44%. Pod względem rozpuszczalności, lenalidomid wykazuje lepszą rozpuszczalność w rozpuszczalnikach organicznych, jednak najwyższą rozpuszczalność osiąga w 0,1 N roztworze HCl.¹

Wchłanianie

Lenalidomid charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym na czczo u zdrowych ochotników, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) w czasie od 0,5 do 2 godzin po podaniu. Zarówno u pacjentów, jak i u zdrowych ochotników, obserwuje się proporcjonalny wzrost Cmax i pola pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) wraz ze zwiększaniem dawki. Istotnym jest fakt, że wielokrotne dawkowanie nie powoduje znaczącej kumulacji produktu leczniczego w organizmie.²

Wpływ pokarmu na wchłanianie lenalidomidu jest istotny klinicznie. Równoczesne spożywanie posiłków o wysokiej zawartości tłuszczu oraz posiłków wysokokalorycznych prowadzi do obniżenia wchłaniania leku, czego efektem jest około 20% zmniejszenie pola powierzchni pod krzywą stężenia w czasie (AUC) oraz 50% obniżenie wartości Cmax w osoczu. Warto jednak podkreślić, że w głównych badaniach klinicznych przeprowadzonych dla celów rejestracyjnych u pacjentów ze szpiczakiem mnogim i zespołami mielodysplastycznymi, lenalidomid podawano bez uwzględnienia przyjmowania pokarmu. W związku z tym, lek może być podawany zarówno z posiłkiem, jak i bez niego.³

Badania populacyjne dotyczące farmakokinetyki wykazały, że szybkość wchłaniania lenalidomidu po podaniu doustnym jest podobna zarówno u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, jak i z zespołami mielodysplastycznymi.⁴

Dystrybucja

Lenalidomid charakteryzuje się stosunkowo niskim stopniem wiązania z białkami osocza. Badania in vitro z wykorzystaniem znakowanego radioaktywnie (¹⁴C)-lenalidomidu wykazały, że stopień wiązania z białkami osocza wynosił średnio 23% u pacjentów ze szpiczakiem mnogim i 29% u zdrowych ochotników.⁵

Istotną kwestią jest obecność lenalidomidu w spermie ludzkiej, gdzie stwierdzono jego niewielkie stężenie (<0,01% dawki) po podaniu 25 mg/dobę. Co ważne, lek nie jest wykrywalny w spermie zdrowego mężczyzny już po 3 dniach od zakończenia podawania substancji.⁶

Metabolizm i eliminacja

Metabolizm lenalidomidu jest ograniczony, co potwierdzają badania in vitro wskazujące, że lek nie jest metabolizowany przez enzymy cytochromu P450. Dane te sugerują, że podawanie lenalidomidu z produktami leczniczymi hamującymi enzymy cytochromu P450 nie powinno powodować metabolicznych interakcji produktów leczniczych u ludzi.⁷

Dodatkowo, badania in vitro wykazały, że lenalidomid nie działa hamująco na CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A ani UGT1A1, co wskazuje na małe prawdopodobieństwo wystąpienia jakichkolwiek klinicznie istotnych interakcji przy jednoczesnym podawaniu lenalidomidu oraz substratów tych enzymów.⁸

W aspekcie transportu komórkowego, badania in vitro wskazują, że lenalidomid nie jest substratem dla szeregu istotnych białek transportowych, takich jak:

• Białko oporności raka piersi (BCRP)⁹
• Transportery z rodziny białek oporności wielolekowej (MRP1, MRP2, MRP3)¹⁰
• Transportery anionów organicznych (OAT1, OAT3)¹¹
• Polipeptyd transportujący aniony organiczne (OATP1B1)¹²
• Transportery kationów organicznych (OCT1, OCT2)¹³
• Białko ekstruzji wielolekowej i toksyn (MATE1)¹⁴
• Transportery kationów organicznych (OCTN1, OCTN2)¹⁵

Co więcej, badania in vivo wykazały, że lenalidomid nie wykazuje działania hamującego na pompę eksportującą sole kwasów żółciowych (BSEP), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 oraz OCT2.¹⁶

Drogi eliminacji lenalidomidu wskazują na dominującą rolę wydalania nerkowego. Udział wydalania nerkowego w wydalaniu całkowitym wynosi aż 90%, podczas gdy jedynie 4% lenalidomidu wydalane jest z kałem.¹⁷

Lenalidomid metabolizowany jest w niewielkim stopniu, co potwierdza fakt, że 82% dawki zostaje wydalone w niezmienionej postaci z moczem. Zidentyfikowano dwa metabolity: hydroksy-lenalidomid oraz N-acetylo-lenalidomid, które stanowią odpowiednio 4,59% i 1,83% wydalonej dawki.¹⁸

Klirens nerkowy lenalidomidu przekracza szybkość filtracji kłębuszkowej, co wskazuje, że jest on przynajmniej częściowo wydalany drogą aktywnego transportu.¹⁹

Okres półtrwania lenalidomidu w osoczu wynosi około 3 godzin u zdrowych ochotników po podaniu dawek 5 do 25 mg/dobę i mieści się w zakresie od 3 do 5 godzin u pacjentów ze szpiczakiem mnogim i zespołami mielodysplastycznymi.²⁰

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Choć nie przeprowadzono dedykowanych badań klinicznych oceniających farmakokinetykę lenalidomidu u osób w podeszłym wieku, badania populacyjne obejmujące osoby w wieku od 39 do 85 lat wykazały, że klirens lenalidomidu nie jest zależny od wieku, co przekłada się na brak istotnych różnic w ekspozycji na lek w osoczu związanych z wiekiem. Należy jednak zachować ostrożność podczas doboru dawki u pacjentów w podeszłym wieku ze względu na większe prawdopodobieństwo występowania obniżonej czynności nerek w tej grupie. Zalecane jest kontrolowanie czynności nerek u tych pacjentów.²¹

Niewydolność nerek

Badania farmakokinetyczne lenalidomidu przeprowadzone u osób z niewydolnością nerek wykazały istotny wpływ funkcji nerek na farmakokinetykę leku. W badaniach wykorzystano dwie metody oceny czynności nerek: klirens kreatyniny w moczu mierzony w ciągu 24 godzin oraz klirens kreatyniny szacowany na podstawie wzoru Cockcrofta-Gaulta.²²

Wyniki badań wskazują na proporcjonalne zmniejszenie całkowitego klirensu lenalidomidu wraz z pogorszeniem czynności nerek (<50 ml/min), co prowadzi do zwiększenia AUC. W porównaniu do grupy łączonej osób z prawidłową czynnością nerek i osób z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek, AUC było większe:

• około 2,5-krotnie u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek²³
• około 4-krotnie u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek²⁴
• około 5-krotnie u osób z chorobą nerek w fazie końcowej²⁵

Okres półtrwania lenalidomidu wydłuża się z około 3,5 godziny u osób z klirensem kreatyniny >50 ml/min do ponad 9 godzin u osób ze zmniejszoną rezerwą czynnościową nerek <50 ml/min.²⁶

Co istotne, zaburzenia czynności nerek nie wpływają na wchłanianie lenalidomidu po podaniu doustnym. Wartość Cmax była podobna u osób zdrowych oraz u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.²⁷

Podczas pojedynczej 4-godzinnej dializy, około 30% lenalidomidu zostało usunięte z organizmu.²⁸

Niewydolność wątroby

Badania populacyjne dotyczące farmakokinetyki lenalidomidu objęły osoby z łagodną niewydolnością wątroby (N=16, bilirubina całkowita >1 do ≤1,5 × GGN lub AST > GGN). Wykazano, że łagodna niewydolność wątroby nie wpływa na klirens lenalidomidu, a więc nie zmienia ekspozycji na lek w osoczu.²⁹

Należy zaznaczyć, że nie są dostępne dane dotyczące farmakokinetyki lenalidomidu u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby.³⁰

Inne czynniki wewnętrzne

Badania populacyjne dotyczące farmakokinetyki wykazały, że następujące czynniki nie mają istotnego klinicznie wpływu na klirens lenalidomidu u dorosłych pacjentów:

• Masa ciała (zakres 33-135 kg)³¹
• Płeć³²
• Rasa³³
• Rodzaj nowotworu (szpiczak mnogi i zespoły mielodysplastyczne)³⁴