Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Linorion (lenalidomid)

Prezentowane dane przedkliniczne o bezpieczeństwie stosowania lenalidomidu opierają się na szeregu badań przeprowadzonych na różnych gatunkach zwierząt, z uwzględnieniem toksyczności rozwojowej, ogólnoustrojowej oraz potencjału mutagennego substancji czynnej. Wyniki tych badań dostarczają istotnych informacji, które należy uwzględnić przy stosowaniu leku u pacjentów.¹

Toksyczność rozwojowa

Badania nad toksycznością rozwojową przeprowadzono na małpach oraz królikach. U małp, którym podawano lenalidomid w dawkach od 0,5 do 4 mg/kg/dobę podczas ciąży, substancja czynna wywoływała szereg wad wrodzonych u potomstwa. Obserwowano przede wszystkim:²

• Zewnętrzne wady wrodzone włącznie z atrezją odbytu
• Wady wrodzone kończyn górnych i dolnych, w tym:
  • Kończyny zgięte
  • Kończyny skrócone
  • Kończyny wadliwie rozwinięte
  • Brak rotacji z (lub) bez części kończyny
  • Oligo- i (lub) polidaktylia (nieprawidłowa liczba palców)

U pojedynczych płodów małp zaobserwowano również różnorodny wpływ na narządy wewnętrzne, m.in.:³

• Odbarwienie narządów
• Czerwone ogniska na różnych narządach
• Obecność niewielkiej bezbarwnej masy tkankowej powyżej zastawki przedsionkowo-komorowej
• Mały pęcherzyk żółciowy
• Wadliwie rozwinięta przepona

Badania toksyczności rozwojowej przeprowadzono również u królików, którym podawano lenalidomid doustnie w dawkach 3, 10 i 20 mg/kg/dobę. Zaobserwowano następujące efekty:⁴

• Brak płata środkowego płuc przy dawkach 10 i 20 mg/kg/dobę (z zależnością od wielkości dawki)
• Przemieszczenie nerek przy dawce 20 mg/kg/dobę

Choć efekty te obserwowano przy dawkach toksycznych dla samic, mogą być one przypisane bezpośredniemu działaniu lenalidomidu na płód. Przy dawkach 10 i 20 mg/kg/dobę u płodów królików stwierdzono również zmienność w obrębie tkanek miękkich i szkieletu.⁵

Toksyczność ogólnoustrojowa

Badania toksyczności ostrej wykazały, że lenalidomid może powodować wystąpienie ostrej toksyczności, z minimalną dawką letalną po podaniu doustnym wynoszącą >2000 mg/kg/dobę u gryzoni. ^{2 000 mg/kg/dobę u gryzoni.”>6}

Toksyczność u szczurów

W badaniach toksyczności przewlekłej u szczurów, wielokrotne podawanie doustne dawek 75, 150 i 300 mg/kg/dobę przez maksymalnie 26 tygodni spowodowało odwracalne, związane z leczeniem zwiększenie mineralizacji miedniczek nerkowych przy wszystkich trzech dawkach, bardziej zaznaczone u samic. Poziom, przy którym nie obserwuje się działań niepożądanych (poziom NOAEL) określono na poniżej 75 mg/kg/dobę, co stanowi wartość około 25-razy większą niż dobowa ekspozycja u ludzi oceniana na podstawie wartości AUC.⁷

Toksyczność u małp

Badania toksyczności przewlekłej u małp wykazały, że wielokrotne podawanie doustne dawek 4 i 6 mg/kg/dobę przez maksymalnie 20 tygodni prowadziło do:⁸

• Śmiertelności
• Znacznej toksyczności objawiającej się:
  • Znaczną utratą masy ciała
  • Zmniejszeniem liczby krwinek białych
  • Zmniejszeniem liczby krwinek czerwonych
  • Zmniejszeniem liczby płytek krwi
  • Krwotokiem wielonarządowym
  • Zapaleniem przewodu pokarmowego
  • Atrofią układu chłonnego
  • Atrofią szpiku kostnego

Mniejsze dawki lenalidomidu u małp (1 i 2 mg/kg/dobę) podawane doustnie przez okres do 1 roku powodowały:⁹

• Odwracalne zmiany w komórkowości szpiku kostnego
• Niewielki spadek stosunku komórek mieloidalnych/erytroidalnych
• Atrofię grasicy
• Łagodne zmniejszenie liczby krwinek białych przy dawce 1 mg/kg/dobę

Warto zaznaczyć, że dawka 1 mg/kg/dobę odpowiada w przybliżeniu tej samej dawce u ludzi, obliczanej przez porównanie wartości AUC.¹⁰

Potencjał mutagenny i karcinogenny

W celu oceny potencjału mutagennego lenalidomidu przeprowadzono szereg badań in vitro i in vivo:¹¹

Badania in vitro

• Test mutacji bakterii
• Test na limfocytach ludzkich
• Test na komórkach chłoniaka myszy
• Test transformacji komórek zarodkowych chomika syryjskiego

Badania in vivo

• Test mikrojąderek komórkowych szczura

Wyniki wszystkich przeprowadzonych badań ujawniły brak działania mutagennego lenalidomidu zarówno na poziomie genowym, jak i chromosomalnym.¹²

Nie przeprowadzono badań karcynogenności lenalidomidu, które mogłyby dostarczyć informacji na temat jego potencjalnego działania rakotwórczego.¹³