Właściwości farmakokinetyczne lenalidomidu

Lenalidomid posiada asymetryczny atom węgla, co warunkuje jego występowanie w dwóch czynnych optycznie postaciach: S(-) i R(+). Produkt leczniczy Linorion jest wytwarzany jako mieszanina racemiczna, przy czym względne stężenia enancjomerów S(-) i R(+) w osoczu wynoszą odpowiednio około 56% i 44%. Lenalidomid charakteryzuje się lepszą rozpuszczalnością w rozpuszczalnikach organicznych, jednak największą rozpuszczalność wykazuje w 0,1 N roztworze HCl.¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym na czczo, lenalidomid charakteryzuje się szybkim wchłanianiem, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) już po 0,5-2 godzinach od przyjęcia. Istotną właściwością farmakokinetyczną jest liniowa zależność między dawką a parametrami ekspozycji – zarówno stężenie maksymalne (Cmax), jak i pole pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) zwiększają się proporcjonalnie do przyjętej dawki. Dotyczy to zarówno pacjentów, jak i zdrowych ochotników. Wielokrotne dawkowanie nie powoduje znaczącej kumulacji substancji czynnej w organizmie.²

Spożywanie posiłków wpływa na wchłanianie lenalidomidu. U zdrowych ochotników równoczesne przyjmowanie posiłków o wysokiej zawartości tłuszczu i wysokokalorycznych zmniejsza biodostępność leku, co wyraża się obniżeniem wartości AUC o około 20% oraz spadkiem Cmax o 50%. Warto jednak podkreślić, że w kluczowych badaniach klinicznych u pacjentów ze szpiczakiem mnogim i zespołami mielodysplastycznymi, lenalidomid podawano bez uwzględniania przyjmowania pokarmu. W związku z tym, w praktyce klinicznej produkt Linorion może być przyjmowany zarówno podczas posiłku, jak i niezależnie od jedzenia.³

Badania farmakokinetyki populacyjnej wykazały, że szybkość wchłaniania lenalidomidu po podaniu doustnym jest podobna zarówno u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, jak i z zespołami mielodysplastycznymi.⁴

Dystrybucja

Lenalidomid charakteryzuje się niskim stopniem wiązania z białkami osocza. Badania z wykorzystaniem znakowanego izotopowo (¹⁴C)-lenalidomidu wykazały, że stopień wiązania in vitro wynosi średnio 23% u pacjentów ze szpiczakiem mnogim i 29% u zdrowych ochotników.⁵

Istotnym aspektem dystrybucji jest obecność lenalidomidu w spermie ludzkiej. Po podaniu dawki 25 mg/dobę stężenie substancji w spermie jest niewielkie (< 0,01% podanej dawki), a po 3 dniach od zakończenia podawania lek jest niewykrywalny w spermie zdrowego mężczyzny.⁶

Metabolizm

Badania in vitro metabolizmu u ludzi wskazują, że lenalidomid nie jest metabolizowany przez enzymy układu cytochromu P450. Fakt ten ma istotne znaczenie kliniczne, ponieważ sugeruje, że podawanie tego leku równocześnie z substancjami hamującymi aktywność cytochromu P450 nie powinno prowadzić do interakcji na poziomie metabolicznym.⁷

Dodatkowo, badania in vitro potwierdziły, że lenalidomid nie działa hamująco na izoenzymy CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A oraz UGT1A1. W związku z tym, wystąpienie klinicznie istotnych interakcji przy jednoczesnym podawaniu lenalidomidu i substratów tych enzymów jest mało prawdopodobne.⁸

Badania transporterów wykazały, że lenalidomid nie jest substratem dla szeregu białek transportowych, w tym: BCRP (białko oporności raka piersi), transporterów MRP1, MRP2 i MRP3 (białka oporności wielolekowej), transporterów anionów organicznych OAT1 i OAT3, polipeptydu transportującego aniony organiczne OATP1B1, transporterów kationów organicznych OCT1 i OCT2, białka ekstruzji wielolekowej i toksyn MATE1 oraz transporterów kationów organicznych OCTN1 i OCTN2.⁹

Wyniki badań in vivo dowodzą również, że lenalidomid nie wykazuje działania hamującego wobec pompy eksportującej sole kwasów żółciowych (BSEP), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 i OCT2.¹⁰

Eliminacja

Lenalidomid jest eliminowany z organizmu głównie drogą nerkową. W procesie wydalania całkowitego udział wydalania nerkowego wynosi 90%, natomiast pozostałe 4% leku jest wydalane z kałem.¹¹

Substancja czynna jest metabolizowana w niewielkim stopniu, gdyż aż 82% dawki jest wydalane w moczu w postaci niezmienionej. Główne metabolity – hydroksy-lenalidomid i N-acetylo-lenalidomid – stanowią odpowiednio 4,59% oraz 1,83% wydalonej dawki.¹²

Klirens nerkowy lenalidomidu przekracza wartość filtracji kłębuszkowej, co wskazuje, że lek jest wydalany przynajmniej częściowo w mechanizmie aktywnego transportu.¹³

Okres półtrwania lenalidomidu w osoczu wynosi około 3 godzin u zdrowych ochotników (zakres dawek 5-25 mg/dobę) i mieści się w przedziale 3-5 godzin u pacjentów ze szpiczakiem mnogim i zespołami mielodysplastycznymi.¹⁴

Czynniki wpływające na właściwości farmakokinetyczne lenalidomidu

Wiek

Chociaż nie przeprowadzono dedykowanych badań klinicznych dotyczących farmakokinetyki lenalidomidu u osób w podeszłym wieku, to w badaniach populacyjnych uczestniczyły osoby w wieku od 39 do 85 lat. Analizy te wykazały, że klirens lenalidomidu nie jest zależny od wieku, co oznacza, że ekspozycja na lek w osoczu nie zmienia się istotnie wraz z wiekiem pacjenta.¹⁵

Należy jednak pamiętać, że u pacjentów w podeszłym wieku częściej występuje zmniejszona czynność nerek, co może wpływać na farmakokinetykę lenalidomidu. Z tego względu zaleca się zachowanie ostrożności przy doborze dawki oraz kontrolowanie czynności nerek u tych pacjentów.¹⁶

Niewydolność nerek

Badania farmakokinetyczne lenalidomidu u osób z niewydolnością nerek (niezwiązaną z chorobami nowotworowymi) dostarczyły istotnych informacji o wpływie zaburzeń funkcji nerek na parametry farmakokinetyczne leku. W badaniach tych wykorzystano dwie metody oceny czynności nerek:

• Klirens kreatyniny w moczu mierzony w ciągu 24 godzin
• Klirens kreatyniny szacowany według wzoru Cockcrofta-Gaulta

Wyniki wykazały, że wraz z pogorszeniem czynności nerek (klirens kreatyniny < 50 ml/min) następuje proporcjonalne zmniejszenie całkowitego klirensu lenalidomidu, co prowadzi do zwiększenia ekspozycji na lek (AUC). W porównaniu do grupy łączonej osób z prawidłową czynnością nerek i osób z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek, wartość AUC była większa:¹⁷

• około 2,5-krotnie u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek
• około 4-krotnie u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek
• około 5-krotnie u osób z chorobą nerek w fazie końcowej

Wraz ze spadkiem klirensu nerkowego wydłuża się również okres półtrwania lenalidomidu – z około 3,5 godziny u osób z klirensem kreatyniny > 50 ml/min do ponad 9 godzin u osób z klirensem kreatyniny < 50 ml/min.¹⁸

Co istotne, zaburzenia czynności nerek nie wpływają na wchłanianie lenalidomidu po podaniu doustnym. Wartość Cmax była podobna zarówno u osób zdrowych, jak i u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.¹⁹

Podczas pojedynczej 4-godzinnej sesji hemodializy usuwane jest około 30% lenalidomidu z organizmu.²⁰

Niewydolność wątroby

W badaniach populacyjnych dotyczących farmakokinetyki uwzględniono pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby (N = 16, bilirubina całkowita >1 do ≤1,5 × GGN lub AST > GGN). Wykazano, że łagodna niewydolność wątroby nie wpływa na klirens lenalidomidu, czyli nie zmienia ekspozycji na lek w osoczu.²¹

Nie są dostępne dane dotyczące farmakokinetyki lenalidomidu u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby.²²

Inne czynniki wewnętrzne

Badania populacyjne dotyczące farmakokinetyki wykazały, że następujące czynniki nie mają istotnego klinicznie wpływu na klirens lenalidomidu u dorosłych pacjentów:²³

• masa ciała (zakres 33-135 kg)
• płeć
• rasa
• rodzaj nowotworu (szpiczak mnogi i zespoły mielodysplastyczne)