Działania niepożądane
Linorion 2,5 mg

Działania niepożądane leku Linorion (lenalidomid)

Lenalidomid, substancja czynna leku Linorion, wykazuje złożony profil bezpieczeństwa, który wymaga szczególnej uwagi personelu medycznego. Działania niepożądane lenalidomidu różnią się w zależności od wskazania klinicznego, schematów terapeutycznych oraz indywidualnych czynników pacjenta. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę działań niepożądanych obserwowanych podczas stosowania lenalidomidu w różnych wskazaniach klinicznych ¹.

Ogólny profil bezpieczeństwa

Profil bezpieczeństwa lenalidomidu jest oparty na danych z licznych badań klinicznych prowadzonych w różnych wskazaniach. Działania niepożądane różnią się częstością występowania oraz nasileniem w zależności od wskazania, dawkowania oraz połączenia z innymi lekami. Dla wnikliwej analizy bezpieczeństwa konieczne jest uwzględnienie typu choroby oraz schematu terapeutycznego ².

Działania niepożądane u pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim

Pacjenci po ASCT otrzymujący lenalidomid w leczeniu podtrzymującym

U pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim po autologicznym przeszczepieniu komórek macierzystych (ASCT), którzy otrzymywali lenalidomid w leczeniu podtrzymującym, najczęściej obserwowano następujące działania niepożądane (na podstawie badań CALGB 100104 i IFM 2005-02) ³:

Do ciężkich działań niepożądanych obserwowanych z częstością ≥5% podczas stosowania lenalidomidu w leczeniu podtrzymującym w porównaniu do placebo należały:

• Zapalenie płuc (10,6% – określane jako złożony termin w badaniu IFM 2005-02) ⁴
• Zakażenie płuc (9,4% w badaniu CALGB 100104) ⁵

W badaniu IFM 2005-02 najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi związanymi z lenalidomidem w porównaniu do placebo były:

• Neutropenia (60,8%)
• Zapalenie oskrzeli (47,4%)
• Biegunka (38,9%)
• Zapalenie jamy nosowo-gardłowej (34,8%)
• Skurcze mięśni (33,4%)
• Leukopenia (31,7%)
• Astenia (29,7%)
• Kaszel (27,3%)
• Trombocytopenia (23,5%)
• Zapalenie żołądka i jelit (22,5%)
• Gorączka (20,5%)

⁶

W badaniu CALGB 100104 najczęstsze działania niepożądane związane z lenalidomidem w porównaniu do placebo obejmowały:

• Neutropenia (79,0% [71,9% po rozpoczęciu leczenia podtrzymującego])
• Trombocytopenia (72,3% [61,6%])
• Biegunka (54,5% [46,4%])
• Wysypka (31,7% [25,0%])
• Zakażenia górnych dróg oddechowych (26,8% [26,8%])
• Zmęczenie (22,8% [17,9%])
• Leukopenia (22,8% [18,8%])
• Niedokrwistość (21,0% [13,8%])

⁷

Pacjenci otrzymujący lenalidomid w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem

W przypadku pacjentów, którzy nie kwalifikują się do przeszczepu, otrzymujących lenalidomid w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem (badanie SWOG S0777), obserwowano następujące ciężkie działania niepożądane z częstością ≥5% (w porównaniu do schematu lenalidomid + deksametazon):

• Niedociśnienie tętnicze (6,5%)
• Zakażenie płuc (5,7%)
• Odwodnienie (5,0%)

⁸

Do najczęstszych działań niepożądanych w tym schemacie leczenia należały:

• Zmęczenie (73,7%)
• Neuropatia obwodowa (71,8%)
• Trombocytopenia (57,6%)
• Zaparcie (56,1%)
• Hipokalcemia (50,0%)

⁹

Pacjenci leczeni lenalidomidem w skojarzeniu z małymi dawkami deksametazonu

U pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim, którzy nie kwalifikują się do przeszczepu, leczonych lenalidomidem w skojarzeniu z małymi dawkami deksametazonu (Rd oraz Rd18), następujące ciężkie działania niepożądane obserwowano z częstością ≥5% (w porównaniu do schematu melfalan + prednizon + talidomid):

• Zapalenie płuc (9,8%)
• Niewydolność nerek (włączając postać ostrą) (6,3%)

¹⁰

Najczęstsze działania niepożądane związane z lenalidomidem w tym schemacie obejmowały:

• Biegunka (45,5%)
• Zmęczenie (32,8%)
• Ból pleców (32,0%)
• Astenia (28,2%)
• Zaburzenia snu (27,6%)
• Wysypka (24,3%)
• Osłabione łaknienie (23,1%)
• Kaszel (22,7%)
• Gorączka (21,4%)
• Skurcze mięśni (20,5%)

¹¹

Pacjenci leczeni lenalidomidem w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem

W przypadku pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim, którzy nie kwalifikują się do przeszczepu, leczonych melfalanem, prednizonem i lenalidomidem, z następczym podtrzymywaniem lenalidomidem (MPR+R) lub melfalanem, prednizonem i lenalidomidem, z następczą kontynuacją placebo (MPR+p), następujące ciężkie działania niepożądane obserwowano z częstością ≥5% (w porównaniu do schematu melfalan + prednizon + placebo):

• Gorączka neutropeniczna (6,0%)
• Niedokrwistość (5,3%)

¹²

Najczęstsze działania niepożądane związane z lenalidomidem w tym schemacie leczenia to:

• Neutropenia (83,3%)
• Niedokrwistość (70,7%)
• Trombocytopenia (70,0%)
• Leukopenia (38,8%)
• Zaparcia (34,0%)
• Biegunka (33,3%)
• Wysypka (28,9%)
• Gorączka (27,0%)
• Obrzęk obwodowy (25,0%)
• Kaszel (24,0%)
• Zmniejszone łaknienie (23,7%)
• Astenia (22,0%)

¹³

Działania niepożądane u pacjentów ze szpiczakiem mnogim po co najmniej jednym schemacie leczenia

W badaniach fazy III kontrolowanych placebo, u pacjentów ze szpiczakiem mnogim po co najmniej jednym schemacie leczenia, najcięższymi działaniami niepożądanymi obserwowanymi częściej w grupie otrzymującej lenalidomid w skojarzeniu z deksametazonem w porównaniu do grupy otrzymującej placebo z deksametazonem były:

• Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna)
• Neutropenia 4. stopnia

¹⁴

Najczęstsze działania niepożądane związane z lenalidomidem (na podstawie badań MM-009 i MM-010) obejmowały:

• Zmęczenie (43,9%)
• Neutropenia (42,2%)
• Zaparcie (40,5%)
• Biegunka (38,5%)
• Kurcze mięśni (33,4%)
• Niedokrwistość (31,4%)
• Trombocytopenia (21,5%)
• Wysypka (21,2%)

¹⁵

Działania niepożądane u pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi

Profil bezpieczeństwa lenalidomidu u pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi opiera się na danych od 286 pacjentów uczestniczących w jednym badaniu fazy II i jednym badaniu fazy III. Większość działań niepożądanych występowała podczas pierwszych 16 tygodni leczenia lenalidomidem ¹⁶.

Ciężkie działania niepożądane obserwowane u pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi obejmowały:

• Żylną chorobę zakrzepowo-zatorową (zakrzepicę żył głębokich, zatorowość płucną)
• Neutropenię 3. lub 4. stopnia
• Gorączkę neutropeniczną
• Trombocytopenię 3. lub 4. stopnia

¹⁷

Najczęściej obserwowane działania niepożądane, które występowały częściej w grupach przyjmujących lenalidomid w porównaniu do grupy kontrolnej w badaniu fazy III, to:

• Neutropenia (76,8%)
• Trombocytopenia (46,4%)
• Biegunka (34,8%)
• Zaparcia (19,6%)
• Nudności (19,6%)
• Świąd (25,4%)
• Wysypka (18,1%)
• Zmęczenie (18,1%)
• Skurcze mięśni (16,7%)

¹⁸

Działania niepożądane u pacjentów z chłoniakiem grudkowym

Profil bezpieczeństwa lenalidomidu w skojarzeniu z rytuksymabem u pacjentów z uprzednio leczonym chłoniakiem grudkowym opiera się na danych od 294 pacjentów uczestniczących w randomizowanym badaniu fazy III z grupą kontrolną (NHL-007) oraz z badania uzupełniającego NHL-008 ¹⁹.

Najczęściej obserwowane ciężkie działania niepożądane (z różnicą co najmniej 1 punktu procentowego) w grupie leczonej skojarzeniem lenalidomid/rytuksymab w porównaniu z grupą otrzymującą schemat placebo/rytuksymab, to:

• Gorączka neutropeniczna (2,7%)
• Zatorowość płucna (2,7%)
• Zapalenie płuc (2,7%)

²⁰

Działania niepożądane obserwowane częściej w grupie otrzymującej lenalidomid/rytuksymab niż w grupie otrzymującej placebo/rytuksymab (z różnicą częstości między grupami wynoszącą co najmniej 2%) to:

• Neutropenia (58,2%)
• Biegunka (30,8%)
• Leukopenia (28,8%)
• Zaparcie (21,9%)
• Kaszel (21,9%)
• Zmęczenie (21,9%)

²¹

Tabela działań niepożądanych lenalidomidu

Poniższa tabela przedstawia działania niepożądane lenalidomidu według częstości występowania na podstawie danych z badań klinicznych. Działania niepożądane pogrupowano według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania <sup data-drug="Linorion" data-section="Działania niepożądane" title="Działania niepożądane obserwowane u pacjentów leczonych lenalidomidem zostały wymienione poniżej według klasyfikacji układów i narządów i częstości występowania. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania, działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością. Częstości zdefiniowano następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (22.

²³

Najważniejsze zagrożenia związane z działaniami niepożądanymi lenalidomidu

Lenalidomid może powodować liczne działania niepożądane, z których najistotniejsze klinicznie obejmują:

1. Zaburzenia hematologiczne: neutropenia, trombocytopenia, niedokrwistość i leukopenia stanowią jedne z najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych. Ciężka neutropenia może prowadzić do gorączki neutropenicznej i zwiększonego ryzyka zakażeń, a trombocytopenia do krwawień ²⁴.
2. Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa: lenalidomid zwiększa ryzyko zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej, szczególnie u pacjentów ze szpiczakiem mnogim otrzymujących lenalidomid w skojarzeniu z deksametazonem ²⁵.
3. Zakażenia: zapalenie płuc, zakażenia górnych dróg oddechowych, zapalenie oskrzeli stanowią częste działania niepożądane, mogące mieć poważne konsekwencje, szczególnie u pacjentów z neutropenią ²⁶.
4. Neuropatia obwodowa: szczególnie częsta przy stosowaniu lenalidomidu w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem (71,8%) ²⁷.
5. Zaburzenia czynności nerek: niewydolność nerek, w tym postać ostra, obserwowana szczególnie u pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim leczonych schematem Rd ²⁸.
6. Reakcje skórne: wysypka występuje często podczas leczenia lenalidomidem. W rzadkich przypadkach mogą wystąpić ciężkie reakcje skórne, takie jak zespół Stevensa-Johnsona czy toksyczna nekroliza naskórka ²⁹.

Monitorowanie i postępowanie w przypadku działań niepożądanych

Ze względu na szeroki profil działań niepożądanych lenalidomidu, pacjenci powinni być ściśle monitorowani, szczególnie w pierwszych cyklach leczenia. Konieczne jest regularne kontrolowanie morfologii krwi, parametrów biochemicznych oraz ocena kliniczna pacjenta pod kątem występowania objawów podmiotowych i przedmiotowych działań niepożądanych. W wielu przypadkach konieczne może być dostosowanie dawki, czasowe przerwanie leczenia lub jego całkowite zakończenie, w zależności od nasilenia obserwowanych działań niepożądanych.

Szczególnej uwagi wymagają pacjenci z czynnikami ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, pacjenci z zaburzeniami czynności nerek oraz osoby starsze, u których ryzyko wystąpienia działań niepożądanych może być większe. Właściwe postępowanie z działaniami niepożądanymi wymaga ścisłej współpracy między lekarzem a pacjentem oraz regularnych wizyt kontrolnych.