Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Linorion

Przedkliniczne badania lenalidomidu dostarczyły istotnych informacji dotyczących bezpieczeństwa stosowania tego leku, obejmujących aspekty toksyczności ostrej i przewlekłej, wpływu na rozrodczość i rozwój, a także potencjału mutagennego. Dane te mają kluczowe znaczenie w ocenie profilu bezpieczeństwa leku przed jego zastosowaniem u pacjentów.¹

Badania teratogenności i wpływ na rozwój zarodkowo-płodowy

Badania rozwoju zarodkowo-płodowego przeprowadzone u małp po podaniu lenalidomidu w dawkach 0,5-4 mg/kg/dobę wykazały potencjał teratogenny substancji. U potomstwa samic małp, którym podawano lenalidomid w trakcie ciąży, stwierdzono liczne wady wrodzone, w tym:²

• Atrezję odbytu – wrodzoną niedrożność odbytu
• Wady kończyn górnych i dolnych:
  • Kończyny zgięte i skrócone
  • Wadliwie rozwinięte kończyny
  • Kończyny o braku rotacji
  • Częściowy brak kończyn
  • Oligodaktylia (zmniejszona liczba palców)
  • Polidaktylia (zwiększona liczba palców)

Dodatkowo u pojedynczych płodów zaobserwowano zmiany w narządach wewnętrznych, takie jak:³

• Odbarwienie narządów
• Czerwone ogniska zapalne na różnych narządach
• Obecność niewielkiej bezbarwnej masy tkankowej powyżej zastawki przedsionkowo-komorowej
• Niedorozwój pęcherzyka żółciowego
• Wady rozwojowe przepony

Badania toksyczności rozwojowej przeprowadzono również u królików, którym podawano lenalidomid doustnie w dawkach 3, 10 i 20 mg/kg/dobę. Wyniki wykazały:⁴

• Brak płata środkowego płuc przy dawkach 10 i 20 mg/kg/dobę (efekt zależny od wielkości dawki)
• Przemieszczenie nerek przy dawce 20 mg/kg/dobę
• Zmienność w obrębie tkanek miękkich i szkieletu płodów przy dawkach 10 i 20 mg/kg/dobę

Chociaż niektóre z tych efektów występowały przy dawkach toksycznych dla samic, mogą być przypisane bezpośredniemu działaniu lenalidomidu na rozwijające się płody.⁵

Toksyczność ostra i przewlekła

Badania ostrej toksyczności lenalidomidu wykazały, że minimalne dawki letalne po podaniu doustnym przekraczały 2000 mg/kg/dobę u gryzoni, co wskazuje na stosunkowo niską toksyczność ostrą. ^{2 000 mg/kg/dobę u gryzoni.”>6}

W badaniach toksyczności przewlekłej u szczurów, lenalidomid podawany doustnie przez maksymalnie 26 tygodni w dawkach 75, 150 i 300 mg/kg/dobę powodował:⁷

• Odwracalne zwiększenie mineralizacji miedniczek nerkowych przy wszystkich testowanych dawkach
• Efekt bardziej zaznaczony u samic niż u samców

Poziom, przy którym nie obserwowano działań niepożądanych (NOAEL) określono na poniżej 75 mg/kg/dobę, co stanowi wartość około 25 razy większą niż dobowa ekspozycja u ludzi oceniana na podstawie wartości AUC.⁸

U małp wielokrotne podawanie doustne lenalidomidu spowodowało następujące efekty:⁹

Należy podkreślić, że dawka 1 mg/kg/dobę u małp odpowiada w przybliżeniu tej samej dawce u ludzi, obliczanej poprzez porównanie wartości AUC.¹⁰

Badania mutagenności i potencjału karcynogennego

Wszechstronne badania mutagenności lenalidomidu wykazały brak działania mutagennego zarówno na poziomie genowym, jak i chromosomalnym. Przeprowadzone testy obejmowały:¹¹

• Badania in vitro:
  • Test mutacji bakterii
  • Badania na limfocytach ludzkich
  • Test na komórkach chłoniaka myszy
  • Test transformacji komórek zarodkowych chomika syryjskiego
• Badania in vivo:
  • Test mikrojądrowy na komórkach szczura

Wszystkie przeprowadzone testy mutagenności wykazały brak potencjału mutagennego lenalidomidu. Należy jednak zaznaczyć, że nie przeprowadzono kompleksowych badań karcynogenności lenalidomidu.¹²