Właściwości farmakokinetyczne linezolidu

Substancją czynną produktu Linezolid Polpharma jest biologicznie czynny (s)-linezolid, który ulega metabolizmowi do nieczynnych pochodnych. Roztwór do infuzji Linezolid Polpharma (2 mg/ml) zawiera linezolid w postaci izotonicznego, klarownego roztworu o pH 4,3-5,3 i osmolalności 280-340 mosmol/kg.¹²

Wchłanianie linezolidu

Linezolid charakteryzuje się szybkim i dobrym wchłanianiem po podaniu doustnym. Maksymalne stężenia w osoczu występują w ciągu 2 godzin po podaniu. Bezwzględna dostępność biologiczna linezolidu po podaniu doustnym (w porównaniu do podania dożylnego w badaniu typu „cross over”) jest całkowita, osiągając około 100%. Wchłanianie nie jest znacząco modyfikowane przez pokarm, a wchłanianie zawiesiny doustnej jest porównywalne do wchłaniania z tabletek powlekanych.³

W badaniach farmakokinetycznych wykazano, że po podaniu dożylnym linezolidu w dawce 600 mg dwa razy na dobę, średnie wartości Cmax w stanie stacjonarnym wynoszą 15,1 [2,5] mg/l, a Cmin 3,68 [2,68] mg/l (w nawiasach kwadratowych podano odchylenia standardowe). Dla porównania, po podaniu doustnym linezolidu w tej samej dawce, wartości te wynosiły odpowiednio 21,2 [5,8] mg/l dla Cmax i 6,15 [2,94] mg/l dla Cmin. Stan stacjonarny ustala się do drugiego dnia podawania leku.⁴

Dystrybucja linezolidu

Objętość dystrybucji linezolidu w stanie stacjonarnym wynosi u zdrowych dorosłych około 40-50 litrów, co w przybliżeniu odpowiada całkowitej objętości wody w organizmie. Stopień wiązania z białkami osocza jest relatywnie niski, wynosi około 31% i nie jest zależny od stężenia leku.⁵

Badania stężeń linezolidu w różnych płynach ustrojowych po podaniu wielokrotnym przeprowadzono u ograniczonej liczby ochotników. Wykazano następujące stosunki stężeń linezolidu w stosunku do stężenia w osoczu:

Powyższe dane wskazują na dobrą penetrację linezolidu do tkanek i płynów ustrojowych, co jest istotne w kontekście jego skuteczności klinicznej w różnych lokalizacjach zakażeń.⁶

Metabolizm linezolidu

Linezolid podlega metabolizmowi poprzez początkowe utlenianie pierścienia morfolinowego, prowadzące głównie do powstania dwóch nieczynnych pochodnych z otwartymi pierścieniami, będących kwasami karboksylowymi:

• Kwas aminoetoksyoctowy (PNU-142300) – występuje w mniejszych ilościach
• Hydroksyetyloglicyna (PNU-142586) – główny metabolit u człowieka, powstający w wyniku przemian nieenzymatycznych

Oprócz wymienionych głównych metabolitów, stwierdzono także występowanie innych nieczynnych metabolitów. Istotne jest, że metabolizm linezolidu odbywa się głównie w drodze procesów nieenzymatycznych, co ma znaczenie dla interakcji lekowych i stosowania u pacjentów z niewydolnością wątroby.⁷

Eliminacja linezolidu

W stanie stacjonarnym u pacjentów z prawidłową czynnością nerek lub z lekką do umiarkowanej niewydolnością nerek, linezolid wydala się głównie z moczem według następującego schematu:

• 40% w postaci metabolitu PNU-142586 (hydroksyetyloglicyna)
• 30% w postaci leku macierzystego (niezmienionego linezolidu)
• 10% w postaci metabolitu PNU-142300 (kwas aminoetoksyoctowy)

W kale linezolid praktycznie nie występuje w postaci niezmienionej, natomiast metabolity PNU-142586 i PNU-142300 występują w ilościach odpowiadających odpowiednio około 6% i 3% dawki.⁸

Okres półtrwania linezolidu w fazie eliminacji wynosi około 5-7 godzin. Na klirens pozanerkowy przypada około 65% całkowitego klirensu linezolidu. W miarę zwiększania dawki obserwuje się nieznaczną nieliniowość klirensu, co prawdopodobnie wynika ze zmniejszenia nerkowego i pozanerkowego klirensu linezolidu przy większych stężeniach substancji czynnej. Jednakże różnice w klirensie są nieznaczne i nie wpływają istotnie na okres półtrwania w fazie eliminacji.⁹

Farmakokinetyka linezolidu w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z niewydolnością nerek

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) po podaniu pojedynczej dawki 600 mg obserwowano istotne zmiany farmakokinetyczne:

• 7-8-krotne zwiększenie narażenia na dwa główne metabolity linezolidu w surowicy
• Brak zmian w wartości pola pod krzywą AUC substancji macierzystej (linezolidu)

Pomimo że hemodializa usuwa główne metabolity linezolidu, ich stężenia po podaniu pojedynczej dawki 600 mg były nadal znacząco większe po dializie niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek lub z lekką do umiarkowanej niewydolnością nerek.¹⁰

W dłuższym okresie leczenia, u 24 pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (w tym 21 regularnie dializowanych), maksymalne stężenia dwóch podstawowych metabolitów po kilku dniach leczenia były 10-krotnie większe niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Maksymalne stężenia samego linezolidu nie ulegały zmianie. Znaczenie kliniczne tych obserwacji nie zostało dotychczas w pełni ustalone ze względu na ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania.¹¹

Pacjenci z niewydolnością wątroby

Dostępne dane wskazują, że farmakokinetyka linezolidu oraz jego głównych metabolitów (PNU-142300 i PNU-142586) nie ulega istotnym zmianom u pacjentów z lekką lub umiarkowaną niewydolnością wątroby (stopień A lub B w klasyfikacji Child-Pugh). Farmakokinetyka linezolidu u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (stopień C w klasyfikacji Child-Pugh) nie była formalnie oceniana.

Biorąc pod uwagę, że linezolid jest metabolizowany głównie na drodze procesów nieenzymatycznych, można przewidywać, że zaburzenia czynności wątroby nie wpłyną znacząco na jego metabolizm.¹²

Dzieci i młodzież

Dostępne dane dotyczące farmakokinetyki linezolidu u dzieci i młodzieży są ograniczone. Brak jest wystarczających danych potwierdzających bezpieczeństwo i skuteczność stosowania linezolidu u pacjentów poniżej 18 roku życia, dlatego nie zaleca się jego podawania w tej grupie wiekowej.¹³

Badania farmakokinetyczne wykazują jednak istotne zależności:

• Klirens linezolidu (w przeliczeniu na kg masy ciała) po podaniu pojedynczych i wielokrotnych dawek u dzieci (1 tydzień-12 lat) jest większy niż u dorosłych, a następnie zmniejsza się z wiekiem
• Podawanie linezolidu dzieciom w wieku 1 tydzień-12 lat w dawce 10 mg/kg mc. co 8 godzin powoduje narażenie na lek zbliżone do występującego u dorosłych po dawce 600 mg dwa razy na dobę
• U noworodków w pierwszym tygodniu życia klirens układowy linezolidu (w przeliczeniu na kg masy ciała) szybko się zwiększa
• U noworodków otrzymujących linezolid w dawce 10 mg/kg mc. co 8 godzin, największy stopień narażenia na produkt stwierdza się w pierwszym dniu po urodzeniu, jednak nadmierna kumulacja leku nie jest spodziewana ze względu na szybki wzrost klirensu układowego linezolidu w tym okresie

U młodzieży (12-17 lat) farmakokinetyka linezolidu po podaniu dawki 600 mg jest podobna jak u dorosłych. Dlatego narażenie na lek po podaniu dawki 600 mg co 12 godzin będzie porównywalne do obserwowanego u dorosłych otrzymujących linezolid w tej samej dawce.¹⁴

Szczególną uwagę należy zwrócić na dzieci z zastawką na zespoleniu komorowo-otrzewnowym, u których stwierdzono zmienne stężenia linezolidu w płynie mózgowo-rdzeniowym, zarówno po podaniu pojedynczej dawki, jak i po podaniu wielokrotnym (10 mg/kg mc. co 12 lub co 8 godzin). Nie udało się trwale uzyskać ani utrzymać stężenia leczniczego w płynie mózgowo-rdzeniowym, dlatego nie zaleca się stosowania linezolidu u dzieci z zakażeniami ośrodkowego układu nerwowego.¹⁵

Pacjenci w podeszłym wieku

Farmakokinetyka linezolidu nie ulega znaczącym zmianom u pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Nie ma więc konieczności modyfikacji dawkowania w tej grupie wiekowej.¹⁶

Różnice płciowe w farmakokinetyce linezolidu

U kobiet obserwuje się pewne różnice w farmakokinetyce linezolidu w porównaniu do mężczyzn:

• Objętość dystrybucji jest nieco mniejsza niż u mężczyzn
• Średni klirens, po uwzględnieniu masy ciała, jest mniejszy o około 20%
• Stężenia leku w osoczu są tym samym nieco większe u kobiet

Różnice te mogą częściowo wynikać z różnic w masie ciała między kobietami a mężczyznami. Niemniej jednak, ponieważ średni okres półtrwania linezolidu nie różni się znacząco między płciami, można oczekiwać, że stężenia linezolidu w osoczu u kobiet nie będą przekraczać poziomów dobrze tolerowanych. Dlatego nie ma konieczności modyfikowania dawki linezolidu u kobiet.¹⁷