Właściwości farmakodynamiczne linezolidu

Linezolid należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwbakteryjnych do stosowania ogólnego, klasyfikowany jako „inne leki przeciwbakteryjne” z kodem ATC: J01XX08. Jest to syntetyczny lek przeciwbakteryjny z nowej grupy antybiotyków – oksazolidynonów, wykazujący działanie na bakterie tlenowe Gram-dodatnie oraz drobnoustroje beztlenowe.¹

Mechanizm działania

Linezolid charakteryzuje się wyjątkowym mechanizmem działania, który polega na wybiórczym hamowaniu syntezy białka bakterii. Lek wiąże się ze specyficznymi miejscami na rybosomie bakteryjnym (23S podjednostki 50S), co uniemożliwia powstanie czynnego kompleksu inicjującego 70S, kluczowego w procesie translacji.²

Efekt poantybiotykowy

Badania wykazały, że efekt poantybiotykowy (PAE) linezolidu na Staphylococcus aureus oceniany w warunkach in vitro utrzymuje się około 2 godzin. W modelach zwierzęcych PAE utrzymywał się dłużej – 3,6 godzin dla Staphylococcus aureus i 3,9 godzin dla Streptococcus pneumoniae. W badaniach na zwierzętach stwierdzono, że podstawowym parametrem farmakodynamicznym warunkującym skuteczność leku jest czas, w którym stężenia linezolidu w osoczu przekraczają wartości minimalnych stężeń hamujących (MIC) dla drobnoustrojów wywołujących zakażenie.³

Stężenia graniczne

Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości (EUCAST) ustanowił następujące wartości graniczne w odniesieniu do minimalnego stężenia hamującego (MIC) dla linezolidu:⁴

• Gronkowce i enterokoki: wrażliwe ≤ 4 mg/l, oporne > 4 mg/l ^{4 mg/l”>5}
• Paciorkowce (w tym S. pneumoniae): wrażliwe ≤ 2 mg/l, oporne > 4 mg/l ^{4 mg/l”>6}
• Wartości graniczne MIC niezwiązane z określonymi gatunkami: wrażliwe ≤ 2 mg/l, oporne > 4 mg/l^{4 mg/l.”>7}

Warto zaznaczyć, że wartości graniczne niezwiązane z określonymi gatunkami zostały ustalone głównie na podstawie danych farmakokinetyczno-farmakodynamicznych i nie zależą od rozkładów MIC u określonych gatunków. Mają one zastosowanie wyłącznie do drobnoustrojów, dla których nie wyznaczono określonej wartości granicznej, a nie dotyczą gatunków, w przypadku których nie zaleca się badania wrażliwości.⁸

Spektrum działania przeciwbakteryjnego

Częstość występowania nabytej oporności na linezolid może się różnić w zależności od położenia geograficznego i zmieniać w czasie dla poszczególnych szczepów bakteryjnych. Przy leczeniu ciężkich zakażeń istotny jest dostęp do lokalnych informacji o profilu oporności. W przypadkach gdy lokalne rozpowszechnienie oporności jest znaczne, należy rozważyć konsultację z ekspertem, szczególnie gdy przydatność linezolidu w leczeniu niektórych rodzajów zakażeń może być wątpliwa.⁹

Drobnoustroje wrażliwe

Do drobnoustrojów wrażliwych na linezolid należą:¹⁰

Bakterie tlenowe Gram-dodatnie:¹¹

• Enterococcus faecalis – enterokoki kałowe, często odpowiedzialne za zakażenia szpitalne¹²
• Enterococcus faecium* – enterokoki pochodzące z przewodu pokarmowego, często wielooporne¹³
• Staphylococcus aureus* – gronkowiec złocisty, istotny czynnik etiologiczny wielu zakażeń¹⁴
• Gronkowce koagulazo-ujemne – grupa obejmująca m.in. S. epidermidis¹⁵
• Streptococcus agalactiae* – paciorkowce grupy B¹⁶
• Streptococcus pneumoniae* – pneumokoki, czynnik etiologiczny zapalenia płuc¹⁷
• Streptococcus pyogenes* – paciorkowce grupy A¹⁸
• Paciorkowce grupy C – rzadziej występujące paciorkowce β-hemolizujące¹⁹
• Paciorkowce grupy G – podobnie jak grupy C, rzadziej spotykane w praktyce klinicznej²⁰

Bakterie beztlenowe Gram-dodatnie:²¹

• Clostridium perfringens – laseczka zgorzeli gazowej, powodująca m.in. martwicze zakażenia tkanek miękkich²²
• Peptostreptococcus anaerobius – beztlenowy paciorkowiec, odpowiedzialny za zakażenia mieszane²³
• Inne gatunki Peptostreptococcus – różne gatunki beztlenowych paciorkowców²⁴

* Oznacza szczepy, dla których wykazano skuteczność kliniczną linezolidu w odniesieniu do izolatów wrażliwych w przypadkach zakażeń zgodnych z zatwierdzonymi wskazaniami klinicznymi.²⁵

Drobnoustroje oporne

Linezolid nie wykazuje skuteczności klinicznej wobec następujących drobnoustrojów:²⁶

• Haemophilus influenzae – pałeczka hemofilna, czynnik etiologiczny zakażeń układu oddechowego²⁷
• Moraxella catarrhalis – dwoinka zapalenia płuc, często powodująca zakażenia dróg oddechowych²⁸
• Gatunki Neisseria – w tym dwoinka zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych i dwoinka rzeżączki²⁹
• Enterobacteriaceae – rodzina pałeczek Gram-ujemnych, w tym E. coli, Klebsiella, Proteus³⁰
• Gatunki Pseudomonas – pałeczki niefermentujące, w tym P. aeruginosa³¹

Warto dodać, że linezolid wykazał działanie przeciwbakteryjne in vitro wobec Legionella, Chlamydia pneumoniae i Mycoplasma pneumoniae, jednak brakuje wystarczających danych klinicznych potwierdzających jego skuteczność wobec tych patogenów.³²

Mechanizmy oporności

Oporność krzyżowa

Mechanizm działania linezolidu różni się znacząco od mechanizmu działania innych grup antybiotyków. Badania in vitro przeprowadzone na szczepach wyizolowanych z materiału klinicznego (w tym na gronkowcach opornych na metycylinę – MRSA, enterokokach opornych na wankomycynę – VRE oraz paciorkowcach opornych na penicylinę i erytromycynę) wskazują, że linezolid zwykle zachowuje aktywność wobec drobnoustrojów opornych na inne antybiotyki z jednej lub kilku grup.³³

Nabyta oporność na linezolid

Oporność na linezolid jest związana głównie z mutacjami punktowymi w podjednostce 23S rRNA bakterii. Podobnie jak w przypadku innych antybiotyków, stosowanie linezolidu u pacjentów z trudnymi do wyleczenia zakażeniami i/lub przez dłuższy okres może prowadzić do zmniejszenia wrażliwości drobnoustrojów. Udokumentowano przypadki oporności na linezolid u enterokoków, gronkowca złocistego (S. aureus) oraz gronkowców koagulazo-ujemnych. Oporność ta wiązała się najczęściej z wydłużonym okresem leczenia oraz obecnością materiałów protetycznych lub niedrenowanych ropni.³⁴

W przypadku pojawienia się w szpitalu drobnoustrojów opornych na linezolid, konieczne jest zaostrzenie procedur kontroli zakażeń w celu zapobiegania dalszemu rozprzestrzenianiu się szczepów opornych.³⁵

Informacje z badań klinicznych

Badania w grupie dzieci i młodzieży

Skuteczność kliniczna linezolidu w populacji pediatrycznej została oceniona w otwartym badaniu klinicznym, w którym porównano linezolid (dawkowany 10 mg/kg mc. co 8 godzin) z wankomycyną (10 do 15 mg/kg mc. co 6 godzin) w leczeniu zakażeń wywołanych przez Gram-dodatnie szczepy o potwierdzonej lub przypuszczalnej oporności u dzieci w wieku od urodzenia do 11 lat.³⁶

Badanie obejmowało różne rodzaje zakażeń, w tym szpitalne zapalenie płuc, powikłane zakażenia skóry i struktur skóry, bakteriemię związaną ze stosowaniem cewników, bakteriemię o nieznanym pochodzeniu oraz inne zakażenia. Wyniki badania wykazały, że odsetek wyzdrowień w badanej populacji wynosił 89,3% (134/150) w grupie leczonej linezolidem oraz 84,5% (60/71) w grupie leczonej wankomycyną, przy 95% przedziale ufności dla różnicy wynoszącym od -4,9 do 14,6.³⁷ Wyniki te potwierdzają skuteczność linezolidu w leczeniu zakażeń wywołanych przez oporne szczepy Gram-dodatnie u dzieci i młodzieży, porównywalną do skuteczności wankomycyny.