Właściwości farmakokinetyczne
Linefor 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne pregabaliny

Właściwości farmakokinetyczne pregabaliny, substancji czynnej preparatu Linefor, wykazują podobny profil zarówno u zdrowych ochotników, jak i u pacjentów z padaczką otrzymujących leki przeciwpadaczkowe oraz u pacjentów z bólem przewlekłym. Parametry farmakokinetyczne charakteryzują się przewidywalnością oraz liniowością w zalecanym zakresie dawek dobowych, co umożliwia precyzyjne planowanie terapii.¹

Wchłanianie pregabaliny

Pregabalina charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym na czczo, osiągając maksymalne stężenia w osoczu (Cmax) w ciągu zaledwie 1 godziny, zarówno po podaniu pojedynczej dawki, jak i dawek wielokrotnych. Biodostępność substancji jest wyjątkowo wysoka – wynosi ≥90% i co istotne, nie zależy od wielkości podanej dawki. Stan stacjonarny podczas stosowania wielokrotnych dawek zostaje osiągnięty po 24-48 godzinach od rozpoczęcia terapii.²

Podawanie pregabaliny jednocześnie z pokarmem wpływa na kinetykę wchłaniania leku, powodując zmniejszenie Cmax o około 25-30% oraz opóźnienie czasu osiągnięcia maksymalnego stężenia (tmax) o około 2,5 godziny. Należy jednak podkreślić, że mimo tych zmian, jednoczesne podawanie pregabaliny z pokarmem nie ma istotnego klinicznie wpływu na całkowity stopień wchłaniania substancji czynnej.³

Dystrybucja pregabaliny

Badania przedkliniczne wykazały, że pregabalina ma zdolność przenikania przez barierę krew-mózg u różnych gatunków zwierząt, w tym myszy, szczurów i małp. Ponadto substancja przenika przez łożysko u szczurów i jest wykrywalna w mleku karmiących samic. U ludzi po podaniu doustnym pozorna objętość dystrybucji pregabaliny wynosi około 0,56 l/kg. Co istotne z punktu widzenia interakcji lekowych, pregabalina nie wykazuje wiązania z białkami osocza.⁴

Metabolizm pregabaliny

Pregabalina charakteryzuje się minimalnym metabolizmem w organizmie ludzkim, co jest istotną cechą z punktu widzenia potencjalnych interakcji lekowych. Po podaniu dawki pregabaliny znakowanej radioaktywnie, około 98% radioaktywności wykrywanej w moczu stanowiła niezmieniona pregabalina. N-metylowa pochodna pregabaliny, zidentyfikowana jako główny metabolit obecny w moczu, stanowiła jedynie 0,9% podanej dawki. Istotne jest również, że w badaniach przedklinicznych nie zaobserwowano przechodzenia form racemicznych pregabaliny z S-enancjomeru do R-enancjomeru.⁵

Eliminacja pregabaliny

Usuwanie pregabaliny z organizmu następuje głównie przez nerki, gdzie jest wydalana w postaci niezmienionej. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji (t1/2) wynosi 6,3 godziny. Zarówno klirens osoczowy, jak i nerkowy pregabaliny są wprost proporcjonalne do klirensu kreatyniny, co ma istotne znaczenie kliniczne u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek.⁶

W przypadku pacjentów z zaburzeniem czynności nerek lub poddawanych dializie konieczne jest dostosowanie dawki pregabaliny zgodnie z zaleceniami zawartymi w Charakterystyce Produktu Leczniczego (Tabela 1, punkt 4.2).⁷

Liniowość parametrów farmakokinetycznych

W zalecanym zakresie dawek dobowych farmakokinetyka pregabaliny wykazuje charakter liniowy, co znacząco ułatwia przewidywanie stężeń leku przy zmianie dawkowania. Międzyosobnicze różnice w farmakokinetyce pregabaliny są stosunkowo niewielkie (poniżej 20%). Dzięki przewidywalności parametrów farmakokinetycznych po podaniu dawek wielokrotnych, które można określić na podstawie danych uzyskanych po podaniu dawki jednorazowej, nie ma konieczności rutynowego monitorowania stężenia pregabaliny w osoczu pacjentów.<sup data-drug="Linefor" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W zalecanym zakresie dawek dobowych farmakokinetyka pregabaliny jest liniowa. Międzyosobnicze różnice w farmakokinetyce leku są małe (8

Wpływ czynników fizjologicznych i patologicznych na farmakokinetykę pregabaliny

Wpływ płci

Badania kliniczne dostarczyły dowodów, że płeć nie wpływa w sposób istotny klinicznie na stężenia pregabaliny w osoczu. Oznacza to, że nie ma konieczności modyfikacji dawkowania w zależności od płci pacjenta.⁹

Wpływ zaburzeń czynności nerek

Klirens pregabaliny wykazuje prostą proporcjonalność do klirensu kreatyniny, co ma kluczowe znaczenie w dostosowywaniu dawki u pacjentów z niewydolnością nerek. Podczas zabiegów hemodializy pregabalina jest skutecznie usuwana z osocza – 4-godzinny zabieg hemodializy redukuje stężenie pregabaliny w osoczu o około 50%. Z tego powodu u pacjentów dializowanych wymagane jest podanie dodatkowej dawki leku po każdym zabiegu hemodializy.¹⁰

Wpływ zaburzeń czynności wątroby

Nie przeprowadzono dedykowanych badań farmakokinetycznych u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Jednakże, biorąc pod uwagę fakt, że pregabalina nie podlega istotnemu metabolizmowi wątrobowemu i jest wydalana głównie w postaci niezmienionej przez nerki, nie przewiduje się, aby zaburzenia czynności wątroby mogły znacząco wpływać na stężenie pregabaliny w osoczu. W związku z tym nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów z niewydolnością wątroby.¹¹

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Profil farmakokinetyczny pregabaliny u dzieci i młodzieży z padaczką oceniano w badaniach przy zastosowaniu dawek 2,5, 5, 10 i 15 mg/kg masy ciała na dobę. Badania obejmowały różne grupy wiekowe: od 1 do 23 miesięcy, od 2 do 6 lat, od 7 do 11 lat oraz od 12 do 16 lat.¹²

Czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia pregabaliny (tmax) po podaniu doustnym na czczo był podobny we wszystkich grupach wiekowych i wynosił od 0,5 do 2 godzin od momentu podania. Parametry farmakokinetyczne Cmax i AUC (pole pod krzywą stężenia leku we krwi w funkcji czasu) wykazywały liniowy wzrost wraz ze zwiększaniem dawki w każdej badanej grupie wiekowej.¹³

Zaobserwowano, że wartość AUC była niższa o 30% u dzieci i młodzieży o masie ciała poniżej 30 kg, co wynika z faktu, że w tej grupie pacjentów klirens skorygowany względem masy ciała był o 43% większy w porównaniu do pacjentów o masie ciała ≥30 kg.¹⁴

Okres półtrwania pregabaliny w końcowej fazie eliminacji wykazywał zależność od wieku pacjentów pediatrycznych i wynosił średnio:

• od 3 do 4 godzin u dzieci w wieku do 6 lat
• od 4 do 6 godzin u pacjentów w wieku 7 lat i starszych

¹⁵

Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała istotny wpływ dwóch parametrów na farmakokinetykę pregabaliny:

• klirens kreatyniny – zidentyfikowany jako istotna współzmienna wpływająca na klirens pregabaliny po podaniu doustnym
• masa ciała – zidentyfikowana jako istotna współzmienna wpływająca na pozorną objętość dystrybucji po podaniu doustnym

Zależności te były podobne zarówno u dzieci i młodzieży, jak i u pacjentów dorosłych.¹⁶

Należy podkreślić, że do tej pory nie ustalono farmakokinetyki pregabaliny u pacjentów w wieku poniżej 3 miesięcy.¹⁷

Farmakokinetyka u osób w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku obserwuje się zmniejszenie klirensu pregabaliny, co jest związane z fizjologicznym zmniejszeniem klirensu kreatyniny postępującym wraz z wiekiem. Z tego powodu u starszych pacjentów, u których doszło do związanego z wiekiem upośledzenia czynności nerek, może być wymagana modyfikacja dawkowania pregabaliny.¹⁸

Farmakokinetyka u kobiet karmiących piersią

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone u 10 kobiet w okresie laktacji, będących co najmniej 12 tygodni po porodzie, którym podawano pregabalinę w dawce 150 mg co 12 godzin (300 mg na dobę), wykazały, że laktacja ma niewielki (lub żaden) wpływ na farmakokinetykę pregabaliny.¹⁹

Pregabalina przenika do mleka matki, a jej średnie stężenie w stanie stacjonarnym osiąga około 76% stężenia w osoczu matki. Na podstawie tych danych można oszacować dawkę przyjmowaną przez niemowlę z mlekiem matki (przy założeniu średniego dziennego spożycia mleka na poziomie 150 ml/kg mc. na dobę):

• przy dawce 300 mg pregabaliny na dobę przyjmowanej przez matkę – dziecko otrzymuje około 0,31 mg/kg mc. na dobę
• przy maksymalnej dawce 600 mg pregabaliny na dobę przyjmowanej przez matkę – dziecko otrzymuje około 0,62 mg/kg mc. na dobę

Te szacunkowe dawki stanowią około 7% łącznej dawki dobowej przyjętej przez matkę, w przeliczeniu na mg/kg masy ciała.²⁰