Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Linefor

W ocenie przedklinicznej bezpieczeństwa stosowania pregabaliny, substancji czynnej leku Linefor, przeprowadzono szereg badań farmakologicznych i toksykologicznych, które dostarczyły istotnych informacji o profilu bezpieczeństwa tego leku przed jego wprowadzeniem do praktyki klinicznej.¹

Badania farmakologiczne bezpieczeństwa

Konwencjonalne badania farmakologiczne bezpieczeństwa wykazały, że pregabalina jest dobrze tolerowana przez organizmy zwierzęce w zakresie dawek odpowiadających tym stosowanym klinicznie u ludzi. Profil bezpieczeństwa substancji potwierdzono w różnych modelach zwierzęcych, co stanowiło podstawę do dalszych badań klinicznych.²

Wpływ na ośrodkowy układ nerwowy

W badaniach toksyczności wielokrotnej dawki przeprowadzonych na szczurach i małpach zaobserwowano wpływ pregabaliny na ośrodkowy układ nerwowy. Efekty te obejmowały zarówno zmniejszenie aktywności, jak i nadmierną aktywność oraz ataksję. Objawy te były zależne od zastosowanej dawki i odzwierciedlały farmakologiczne działanie pregabaliny na układy neuroprzekaźnikowe.³

Wpływ na siatkówkę

U starszych szczurów albinotycznych często obserwowano zwiększoną częstość występowania zaniku siatkówki po długotrwałej ekspozycji na pregabalinę w dawkach 5-krotnie lub więcej przekraczających średnią ekspozycję u ludzi po zastosowaniu maksymalnych dawek klinicznych. Efekt ten był związany z długotrwałą ekspozycją na wysokie dawki leku i nie zaobserwowano go przy dawkach zbliżonych do terapeutycznych stosowanych u ludzi.⁴

Toksyczność reprodukcyjna

Badania toksyczności reprodukcyjnej dostarczyły istotnych danych dotyczących wpływu pregabaliny na rozwój płodu i rozrodczość:

• Teratogenność: Pregabalina nie wykazywała działania teratogennego u myszy, szczurów lub królików, co oznacza, że substancja nie powodowała wad rozwojowych u płodów badanych gatunków zwierząt.⁵
• Toksyczność dla płodów: Toksyczność dla płodów u szczurów i królików obserwowano jedynie po zastosowaniu dawek istotnie większych od tych stosowanych u ludzi, co sugeruje znaczny margines bezpieczeństwa w kontekście rozwoju płodowego.⁶
• Rozwój pourodzeniowy: W badaniach dotyczących toksyczności prenatalnej i pourodzeniowej pregabalina wywoływała zaburzenia rozwojowe u młodych szczurów przy ekspozycji ponad 2 razy większej od maksymalnej zalecanej ekspozycji u człowieka.^{2 razy większej od maksymalnej zalecanej ekspozycji u człowieka.”>7}

Wpływ na płodność

Badania wpływu pregabaliny na płodność wykazały, że niekorzystny wpływ na płodność samców i samic szczurów występował wyłącznie po ekspozycji znacznie przekraczającej ekspozycję leczniczą u ludzi. Ważne jest podkreślenie, że:⁸

• Niekorzystny wpływ na męskie narządy rozrodcze i parametry nasienia był przemijający i występował wyłącznie po ekspozycji znacznie przekraczającej ekspozycję leczniczą.⁹
• Niektóre obserwowane zmiany były związane z samoistnymi procesami zwyrodnieniowymi w męskich narządach rozrodczych u szczurów, co jest zjawiskiem naturalnym i nie ma bezpośredniego przełożenia na bezpieczeństwo stosowania leku u ludzi.¹⁰

W związku z powyższymi obserwacjami, zaobserwowane działania uznano za bez znaczenia klinicznego bądź mające minimalne znaczenie kliniczne dla ludzi.¹¹

Genotoksyczność

Przeprowadzono kompleksową ocenę potencjału genotoksycznego pregabaliny z wykorzystaniem szeregu testów zarówno in vitro, jak i in vivo. Wyniki wszystkich tych badań jednoznacznie wykazały, że pregabalina nie jest genotoksyczna, co oznacza, że substancja nie uszkadza materiału genetycznego i nie zwiększa ryzyka mutacji.¹²

Potencjał karcynogenny

W celu oceny potencjału karcynogennego pregabaliny przeprowadzono dwuletnie badania karcynogenności na szczurach i myszach. Wyniki tych badań wykazały:¹³

• Szczury: Nie obserwowano występowania guzów u szczurów przy ekspozycji 24-krotnie przekraczającej średnią ekspozycję u ludzi po zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki dobowej 600 mg.¹⁴
• Myszy: Nie obserwowano zwiększenia częstości występowania guzów przy ekspozycji porównywalnej do średniej ekspozycji u ludzi. Jednakże przy większych ekspozycjach obserwowano zwiększenie częstości występowania naczyniakomięsaka krwionośnego (haemangiosarcoma).¹⁵

Badania mechanistyczne wykazały, że powstawanie naczyniakomięsaka krwionośnego u myszy było związane z niegenotoksycznymi mechanizmami obejmującymi zmiany dotyczące płytek krwi i związaną z nimi proliferację komórek śródbłonka. Co istotne, zarówno w krótkoterminowych, jak i długoterminowych obserwacjach klinicznych nie stwierdzono zmian płytek krwi u szczurów ani u ludzi, co wskazuje na specyficzność tego efektu dla myszy i sugeruje brak ryzyka dla ludzi.¹⁶

Toksyczność u młodych zwierząt

Przeprowadzono również badania porównujące wrażliwość na pregabalinę u młodych i dorosłych szczurów. Wyniki tych badań wskazują, że:

• Rodzaje obserwowanej toksyczności nie różniły się jakościowo między młodymi a dorosłymi szczurami.¹⁷
• Młode szczury wykazywały jednak zwiększoną wrażliwość na działanie pregabaliny w porównaniu do osobników dorosłych.¹⁸

Po zastosowaniu dawek terapeutycznych u młodych szczurów obserwowano następujące efekty:¹⁹

• Objawy kliniczne dotyczące OUN, w tym nadreaktywność i bruksizm (zgrzytanie zębami)
• Zmiany we wzrastaniu w postaci przejściowego zahamowania tempa zwiększenia masy ciała
• Wpływ na cykl rozrodczy przy dawkach 5-krotnie przekraczających ekspozycję u ludzi²⁰
• Osłabienie reakcji na dźwięk 1-2 tygodnie po ekspozycji na dawkę ponad dwukrotnie przekraczającą ekspozycję u ludzi²¹

Co istotne, osłabienie reakcji na dźwięk było efektem przejściowym i nie było już widoczne dziewięć tygodni po ekspozycji, co wskazuje na odwracalność tego działania.²²