Wprowadzenie do właściwości farmakodynamicznych

Produkt leczniczy Linefor zawierający jako substancję czynną pregabalinę należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwpadaczkowych, klasyfikowanych jako inne leki przeciwpadaczkowe, kod ATC: N03AX16. Pregabalina, będąca pochodną kwasu gamma-aminomasłowego (GABA), ma budowę chemiczną określaną jako kwas(S)-3-(aminometylo)-5-metyloheksanowy.¹

Mechanizm działania

Podstawowy mechanizm działania pregabaliny polega na specyficznym wiązaniu się z pomocniczą podjednostką (białko α2-δ) otwieranego poprzez zmianę napięcia błonowego kanału wapniowego w ośrodkowym układzie nerwowym. Poprzez ten mechanizm pregabalina wpływa na modulację przekaźnictwa nerwowego.²

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Ból neuropatyczny

Pregabalina wykazała skuteczność kliniczną w leczeniu różnych rodzajów bólu neuropatycznego. Badania kliniczne potwierdziły jej efektywność w trzech głównych modelach bólu neuropatycznego: neuropatii cukrzycowej, neuralgii po przebytym półpaścu oraz bólu po urazie rdzenia kręgowego. Należy zauważyć, że nie przeprowadzono badań oceniających skuteczność leku w innych modelach bólu neuropatycznego.³

Ocena kliniczna pregabaliny została przeprowadzona w 10 kontrolowanych badaniach klinicznych o różnych schematach dawkowania. Badania trwające do 13 tygodni stosowały dawkowanie dwa razy na dobę (BID), a badania trwające do 8 tygodni wykorzystywały schemat dawkowania trzy razy na dobę (TID). Analiza wyników wykazała, że zarówno profile bezpieczeństwa, jak i skuteczności były porównywalne dla obu schematów dawkowania.⁴

Istotnym aspektem działania przeciwbólowego pregabaliny jest szybki początek efektu terapeutycznego. W badaniach klinicznych trwających do 12 tygodni, obejmujących pacjentów z bólem neuropatycznym pochodzenia zarówno obwodowego, jak i ośrodkowego, zmniejszenie nasilenia bólu było obserwowane już w pierwszym tygodniu terapii i utrzymywało się przez cały okres badania.⁵

Badania kontrolowane w obwodowym bólu neuropatycznym wykazały znacząco wyższą skuteczność pregabaliny w porównaniu do placebo. U 35% pacjentów leczonych pregabaliną odnotowano poprawę o co najmniej 50% w skali oceny bólu, w porównaniu do 18% pacjentów otrzymujących placebo. Szczegółowa analiza wykazała, że efekt terapeutyczny był niezależny od występowania senności jako działania niepożądanego – wśród pacjentów bez senności poprawę odnotowano u 33% przyjmujących pregabalinę i 18% przyjmujących placebo, natomiast w grupie doświadczającej senności poprawę zaobserwowano u 48% leczonych pregabaliną wobec 16% otrzymujących placebo.⁶

W kontrolowanym badaniu klinicznym z udziałem pacjentów cierpiących na ośrodkowy ból neuropatyczny, pregabalina również wykazała istotną przewagę nad placebo – poprawę o co najmniej 50% w punktowej ocenie nasilenia bólu zaobserwowano u 22% pacjentów leczonych pregabaliną w porównaniu do 7% w grupie przyjmującej placebo.⁷

Padaczka

Pregabalina została wszechstronnie przebadana jako lek stosowany w terapii skojarzonej padaczki. Przeprowadzono 3 kontrolowane badania kliniczne trwające 12 tygodni, w których zastosowano zarówno schemat dawkowania dwa razy na dobę (BID), jak i trzy razy na dobę (TID). Podobnie jak w przypadku leczenia bólu neuropatycznego, oba schematy dawkowania wykazały porównywalną skuteczność i bezpieczeństwo.⁸

Podobnie jak w przypadku działania przeciwbólowego, również przeciwpadaczkowy efekt pregabaliny charakteryzuje się szybkim początkiem działania. Klinicznie istotne zmniejszenie częstości napadów padaczkowych obserwowano już przed końcem pierwszego tygodnia leczenia.⁹

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Bezpieczeństwo i skuteczność pregabaliny stosowanej w terapii skojarzonej padaczki u dzieci poniżej 12 roku życia i młodzieży nie zostały jednoznacznie ustalone. Podczas badań farmakokinetyki i tolerancji z udziałem 65 pacjentów pediatrycznych w wieku od 3 miesięcy do 16 lat z napadami padaczkowymi częściowymi, obserwowane działania niepożądane były zbliżone do tych występujących u dorosłych.¹⁰

Przeprowadzono szereg badań z udziałem pacjentów pediatrycznych, w tym:

• 12-tygodniowe badanie kontrolowane placebo z udziałem 295 pacjentów w wieku 4-16 lat
• 14-dniowe badanie kontrolowane placebo obejmujące 175 pacjentów w wieku od 1 miesiąca do poniżej 4 lat
• dwa roczne, otwarte badania oceniające bezpieczeństwo, w których uczestniczyło odpowiednio 54 i 431 pacjentów w wieku od 3 miesięcy do 16 lat

Wyniki tych badań wykazały, że w porównaniu do badań u dorosłych pacjentów z padaczką, w populacji pediatrycznej częściej występowały takie działania niepożądane jak gorączka i zakażenia górnych dróg oddechowych.¹¹

W 12-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo z udziałem pacjentów pediatrycznych w wieku 4-16 lat, zastosowano trzy schematy leczenia:

• pregabalina w dawce 2,5 mg/kg masy ciała na dobę (maksymalnie 150 mg na dobę)
• pregabalina w dawce 10 mg/kg masy ciała na dobę (maksymalnie 600 mg na dobę)
• placebo

Wyniki tego badania wykazały, że co najmniej 50% zmniejszenie liczby napadów częściowych w porównaniu do wartości wyjściowych uzyskano u:

• 40,6% pacjentów w grupie otrzymującej pregabalinę w dawce 10 mg/kg mc./dobę (p=0,0068 w porównaniu z placebo)
• 29,1% pacjentów w grupie otrzymującej pregabalinę w dawce 2,5 mg/kg mc./dobę (p=0,2600 w porównaniu z placebo)
• 22,6% pacjentów w grupie otrzymującej placebo

Dane te wskazują na zależność efektu terapeutycznego od dawki, z istotną statystycznie przewagą wyższej dawki pregabaliny nad placebo.¹²

W 14-dniowym badaniu kontrolowanym placebo z udziałem najmłodszych pacjentów (wiek od 1 miesiąca do poniżej 4 lat) porównano trzy grupy:

• pregabalina w dawce 7 mg/kg mc./dobę
• pregabalina w dawce 14 mg/kg mc./dobę
• placebo

Analizując medianę całodobowej częstości napadów przed rozpoczęciem leczenia i podczas wizyty końcowej, zaobserwowano następujące zmiany:

Wykazano, że pregabalina w dawce 14 mg/kg mc./dobę znacząco zmniejszała logarytmicznie przekształconą częstość napadów częściowych w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (p=0,0223). Natomiast w grupie otrzymującej niższą dawkę (7 mg/kg mc./dobę) nie stwierdzono istotnej poprawy w porównaniu z placebo.¹³

Przeprowadzono również 12-tygodniowe badanie kliniczne kontrolowane placebo z udziałem 219 pacjentów (w wieku od 5 do 65 lat, w tym 66 pacjentów w wieku 5-16 lat) z pierwotnie uogólnionymi napadami toniczno-klonicznymi (PGTC). Pacjentów przydzielono do jednej z trzech grup terapeutycznych:

• pregabalina w dawce 5 mg/kg mc./dobę (maksymalnie 300 mg na dobę)
• pregabalina w dawce 10 mg/kg mc./dobę (maksymalnie 600 mg na dobę)
• placebo

Odsetek pacjentów, u których częstość napadów PGTC zmniejszyła się o co najmniej 50%, wyniósł:

• 41,3% w grupie leczonej pregabaliną w dawce 5 mg/kg mc./dobę
• 38,9% w grupie leczonej pregabaliną w dawce 10 mg/kg mc./dobę
• 41,7% w grupie otrzymującej placebo

Wyniki te nie wykazały przewagi pregabaliny nad placebo w leczeniu pierwotnie uogólnionych napadów toniczno-klonicznych w badanej populacji.¹⁴

Monoterapia (pacjenci nowo zdiagnozowani)

Pregabalina została również oceniona w monoterapii u pacjentów z nowo zdiagnozowaną padaczką. Przeprowadzono kontrolowane badanie kliniczne trwające 56 tygodni, stosując schemat dawkowania dwa razy na dobę (BID). W badaniu tym nie wykazano równoważności pregabaliny względem lamotryginy w odniesieniu do głównego punktu końcowego, którym był 6-miesięczny okres wolny od napadów drgawek. Równocześnie stwierdzono, że zarówno pregabalina, jak i lamotrygina charakteryzowały się podobnym profilem bezpieczeństwa i były dobrze tolerowane przez pacjentów.¹⁵

Uogólnione zaburzenia lękowe

Skuteczność pregabaliny w leczeniu uogólnionych zaburzeń lękowych (GAD) została wszechstronnie udokumentowana w szeregu badań klinicznych, obejmujących:

• 6 kontrolowanych badań o czasie trwania 4-6 tygodni
• 8-tygodniowe badanie z udziałem pacjentów w podeszłym wieku
• długookresowe badanie dotyczące zapobiegania nawrotom objawów, składające się z 6-miesięcznej fazy prowadzonej metodą podwójnie ślepej próby

Podobnie jak w przypadku innych wskazań, również w leczeniu GAD pregabalina charakteryzuje się szybkim początkiem działania. Zmniejszenie nasilenia objawów uogólnionych zaburzeń lękowych, oceniane za pomocą skali oceny lęku Hamiltona (HAM-A), było obserwowane już w pierwszym tygodniu terapii.¹⁶

W kontrolowanych badaniach klinicznych trwających 4-8 tygodni analizowano odsetek pacjentów, u których nastąpiła istotna poprawa objawów lękowych. U 52% pacjentów leczonych pregabaliną zaobserwowano poprawę o co najmniej 50% całkowitej punktacji w skali HAM-A od momentu rozpoczęcia badania do chwili osiągnięcia punktu końcowego, w porównaniu do 38% pacjentów otrzymujących placebo.¹⁷

Wpływ na funkcje wzrokowe

W trakcie badań klinicznych z pregabaliną prowadzono także szczegółową ocenę wpływu leku na funkcje wzrokowe. W kontrolowanych badaniach częściej obserwowano niewyraźne widzenie u pacjentów leczonych pregabaliną niż u pacjentów otrzymujących placebo. W większości przypadków objaw ten ustępował samoistnie w miarę kontynuacji leczenia.¹⁸

W ramach kompleksowej oceny bezpieczeństwa okulistycznego, u ponad 3600 pacjentów przeprowadzono specjalistyczne badania wzroku, obejmujące:

• badania ostrości widzenia
• formalne badania pola widzenia
• badania dna oka po rozszerzeniu źrenicy

Wyniki tych badań wykazały:

• zmniejszenie ostrości widzenia u 6,5% pacjentów leczonych pregabaliną i u 4,8% pacjentów otrzymujących placebo
• zmiany pola widzenia wykryto u 12,4% pacjentów leczonych pregabaliną i u 11,7% pacjentów otrzymujących placebo
• zmiany w badaniach dna oka stwierdzono u 1,7% pacjentów leczonych pregabaliną i u 2,1% pacjentów otrzymujących placebo

Porównanie tych wyników wskazuje na nieznacznie większą częstość występowania zmian w ostrości widzenia w grupie leczonej pregabaliną, przy czym różnica ta nie jest klinicznie istotna. W przypadku pozostałych parametrów, częstość występowania zmian była porównywalna w obu grupach.¹⁹