Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

W niniejszej sekcji przedstawiono szczegółowe informacje na temat dostępnych danych przedklinicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania liścia senesu. Należy zaznaczyć, że brak jest specyficznych danych przedklinicznych odnoszących się bezpośrednio do listków senesu lub ich przetworów. Zakłada się jednak, że dane uzyskane z badań przeprowadzonych na strąkach senesu można ekstrapolować na preparaty z listków senesu.¹

Badania toksyczności

W ramach badania toksyczności subchronicznej, przeprowadzonego na szczurach i trwającego 90 dni, podawano zwierzętom strąki senesu w zróżnicowanych dawkach, mieszczących się w zakresie od 100 mg/kg do 1500 mg/kg (co odpowiada dawce równoważnej dla człowieka w przedziale 16-242 mg/kg). Obserwacje z tego badania wykazały określone zmiany w różnych układach narządowych.²

We wszystkich grupach badanych zaobserwowano niewielki przerost nabłonka jelita grubego, który okazał się całkowicie odwracalny po 8-tygodniowym okresie zdrowienia. Podobnie, zmiany rozrostowe wykryte w nabłonku części przełykowej żołądka również miały charakter odwracalny.³

W nerkach stwierdzono zależne od dawki kanalikowe nacieki bazofilowe oraz przerost nabłonka nerek, bez towarzyszących zaburzeń czynnościowych. Zmiany te występowały po podaniu dawki 300 mg/kg na dzień lub większej. Co istotne, również te zmiany miały charakter odwracalny.⁴

Zaobserwowano także gromadzenie brązowego pigmentu w kanalikach nerkowych, co prowadziło do powstania ciemnych przebarwień powierzchni nerek. Te przebarwienia utrzymywały się, choć w mniejszym stopniu, nawet po okresie zdrowienia. W badaniu nie odnotowano zmian w splocie nerwowym okrężnicy.⁵

Należy podkreślić, że w omawianym badaniu nie uzyskano wartości NOEL (ang. no-observable-effect-level – poziom niewywołujący dających się zaobserwować skutków działania).⁶

Badania genotoksyczności i mutagenności

Strąki senesu, wyciągi ze strąków senesu oraz kilka pochodnych hydroksyloantracenowych wykazywały właściwości mutagenne i genotoksyczne w różnych systemach testów in vitro. Należy jednak zaznaczyć, że wyjątek stanowiły sennozydy, reina i sennidyny. Co ważne, w przypadku senesu i aloe-emodyny, działanie mutagenne i genotoksyczne nie zostało potwierdzone w systemach badawczych in vivo.⁷

Badania rakotwórczości

W długoterminowych badaniach rakotwórczości przeprowadzonych z użyciem strąków senesu odnotowano wpływ badanej substancji na nerki oraz okrężnicę/jelito ślepe.⁸ Te obserwacje wskazują na potencjalne obszary narządowe, które mogą podlegać długotrwałej ekspozycji na składniki aktywne senesu.

Istotne aspekty bezpieczeństwa przedklinicznego

Na podstawie dostępnych danych można wyciągnąć następujące wnioski dotyczące bezpieczeństwa przedklinicznego liścia senesu:

• Większość zmian histopatologicznych obserwowanych w badaniach na szczurach miała charakter odwracalny po okresie zdrowienia
• Istnieją pewne obawy dotyczące potencjalnego wpływu na nerki oraz przewód pokarmowy (zwłaszcza jelito grube) przy długotrwałym stosowaniu
• Różnice w potencjale genotoksycznym między badaniami in vitro i in vivo sugerują potrzebę ostrożnej interpretacji tych wyników
• Brak wyznaczonej wartości NOEL podkreśla potrzebę zachowania ostrożności przy określaniu bezpiecznych dawek terapeutycznych

Należy pamiętać, że przedstawione dane pochodzą z badań na strąkach senesu, a ich bezpośrednie przełożenie na preparaty z listków senesu, choć prawdopodobne, wymaga ostrożnej interpretacji w kontekście praktyki klinicznej.⁹