Właściwości farmakokinetyczne
Levetiracetam Stada 100 mg/ml

Wprowadzenie do właściwości farmakokinetycznych

Lewetyracetam charakteryzuje się korzystnym profilem farmakokinetycznym, który wyróżnia go wśród innych leków przeciwpadaczkowych. Jest związkiem dobrze rozpuszczalnym, z wysoką zdolnością przenikania przez błony biologiczne. Jego profil farmakokinetyczny wykazuje charakter liniowy z niewielką zmiennością wewnątrz- i międzyosobniczą. Istotną zaletą leku jest brak klinicznie znaczących zmian klirensu po wielokrotnym podaniu. W badaniach nie wykazano zależności farmakokinetyki od płci, rasy czy rytmu dobowego. Profil farmakokinetyczny pozostaje porównywalny zarówno u zdrowych ochotników, jak i u pacjentów z padaczką.¹

Ze względu na całkowite wchłanianie i liniowy przebieg farmakokinetyki, stężenie lewetyracetamu w osoczu można przewidzieć na podstawie dawki doustnej wyrażonej w mg/kg masy ciała. Ta właściwość eliminuje konieczność rutynowego monitorowania stężenia leku w osoczu.²

Znacząca korelacja między stężeniem lewetyracetamu w ślinie i w osoczu została potwierdzona u dorosłych i dzieci. Stosunek stężenia w ślinie do stężenia w osoczu waha się w zakresie od 1 do 1,7 dla leku w postaci tabletek oraz dla roztworu doustnego mierzonego po 4 godzinach od podania.³

Parametry farmakokinetyczne u dorosłych

Wchłanianie

Lewetyracetam po podaniu doustnym wchłania się szybko, z całkowitą biodostępnością sięgającą niemal 100%. Stężenie maksymalne w osoczu (Cmax) jest osiągane stosunkowo szybko, bo już po 1,3 godziny od podania. Charakterystyczną cechą leku jest osiąganie stężenia w stanie stacjonarnym po zaledwie 2 dniach stosowania w schemacie dawkowania dwa razy na dobę.⁴

Po podaniu pojedynczej dawki 1000 mg, stężenie maksymalne (Cmax) wynosi zazwyczaj 31 μg/mL. Natomiast w przypadku wielokrotnego podawania tej samej dawki dwa razy na dobę, Cmax wzrasta do 43 μg/mL. Istotne jest, że stopień wchłaniania lewetyracetamu nie zależy od wielkości dawki i nie zmienia się pod wpływem pokarmu, co znacząco ułatwia stosowanie leku w praktyce klinicznej.⁵

Dystrybucja

Szczegółowe dane dotyczące przenikania lewetyracetamu do tkanek u ludzi nie są w pełni dostępne. Zarówno lewetyracetam, jak i jego główny metabolit charakteryzują się niskim stopniem wiązania z białkami osocza (poniżej 10%), co minimalizuje ryzyko interakcji lekowych na poziomie wypierania z połączeń białkowych.<sup data-drug="Levetiracetam Stada" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Brak dostępnych danych dotyczących przenikania produktu do tkanek u ludzi. Ani lewetyracetam, ani jego główny metabolit nie wiążą się w sposób istotny z białkami osocza (6

Objętość dystrybucji lewetyracetamu wynosi około 0,5 do 0,7 L/kg masy ciała, co jest wartością zbliżoną do całkowitej objętości wody w organizmie. Ta właściwość sugeruje, że lek dobrze rozprzestrzenia się w płynach ustrojowych.⁷

Metabolizm

Lewetyracetam wyróżnia się wśród leków przeciwpadaczkowych stosunkowo niewielkim stopniem metabolizmu u ludzi. Główny szlak metaboliczny (odpowiadający za przemianę 24% dawki) stanowi enzymatyczna hydroliza grupy acetamidowej, prowadząca do powstania głównego metabolitu – ucb L057, który pozostaje nieaktywny farmakologicznie.⁸

Wytwarzanie głównego metabolitu nie odbywa się przy udziale wątrobowych izoenzymów cytochromu P450, co stanowi istotną zaletę w kontekście potencjalnych interakcji lekowych. Hydroliza grupy acetamidowej zachodzi w wielu tkankach organizmu, w tym również w komórkach krwi.⁹

Poza głównym szlakiem metabolicznym zidentyfikowano również dwa inne, mniej istotne ilościowo szlaki:¹⁰

• hydroksylacja pierścienia pirolidynowego (1,6% dawki)
• otwarcie pierścienia pirolidynowego (0,9% dawki)

Pozostałe, niezidentyfikowane składniki stanowią zaledwie 0,6% dawki. Badania nie wykazały możliwości przemiany enancjomerycznej in vivo zarówno dla lewetyracetamu, jak i jego głównego metabolitu.¹¹

Badania in vitro potwierdziły, że lewetyracetam oraz jego główny metabolit nie hamują aktywności głównych izomerów ludzkiego wątrobowego cytochromu P450 (CYP 3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 1A2), glukuronylotransferazy (UGT1A1 i UGT1A6) ani aktywności hydroksylazy epoksydowej. Ta właściwość znacząco zmniejsza ryzyko interakcji z innymi lekami metabolizowanymi przez te enzymy.¹²

Lewetyracetam nie wpływa również in vitro na glukuronidację kwasu walproinowego. W hodowlach ludzkich hepatocytów lek nie wywierał wpływu lub miał jedynie niewielki wpływ na CYP1A2, SULT1E1 i UGT1A1. Zaobserwowano natomiast łagodną indukcję CYP2B6 i CYP3A4 przez lewetyracetam.¹³

Dane z badań in vitro oraz dane dotyczące interakcji in vivo z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi, digoksyną i warfaryną wskazują, że nie należy oczekiwać znaczącej indukcji enzymatycznej in vivo. Dzięki temu interakcje lewetyracetamu z innymi substancjami lub innych substancji z lewetyracetamem są mało prawdopodobne, co stanowi ważną zaletę kliniczną leku.¹⁴

Eliminacja

Okres półtrwania lewetyracetamu u osób dorosłych wynosi średnio 7±1 godzin i pozostaje niezmienny niezależnie od dawki, drogi podania czy stosowania wielokrotnego. Średni całkowity klirens leku wynosi 0,96 mL/min/kg masy ciała.¹⁵

Główną drogą wydalania lewetyracetamu jest wydalanie z moczem, stanowiące około 95% dawki. Eliminacja leku przebiega szybko – około 93% dawki jest wydalone w ciągu 48 godzin. Wydalanie z kałem odgrywa marginalną rolę, stanowiąc zaledwie około 0,3% dawki.¹⁶

W ciągu pierwszych 48 godzin całkowite wydalanie z moczem lewetyracetamu i jego głównego metabolitu (ucb L057) stanowi odpowiednio 66% i 24% dawki. Klirens nerkowy lewetyracetamu wynosi 0,6 mL/min/kg masy ciała, natomiast klirens nerkowy ucb L057 jest znacznie wyższy i wynosi 4,2 mL/min/kg masy ciała.¹⁷

Mechanizm wydalania lewetyracetamu opiera się głównie na filtracji kłębuszkowej z następującą reabsorpcją kanalikową. Natomiast główny metabolit, oprócz filtracji kłębuszkowej, jest również wydalany przez aktywne wydzielanie kanalikowe. Wydalanie lewetyracetamu wykazuje silną korelację z klirensem kreatyniny, co ma istotne znaczenie kliniczne w planowaniu dawkowania u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek.¹⁸

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku obserwuje się wydłużenie okresu półtrwania lewetyracetamu o około 40% (do 10-11 godzin) w porównaniu z młodszymi dorosłymi. Zmiany te są związane przede wszystkim ze zmniejszoną wydolnością nerek charakterystyczną dla tej populacji pacjentów. Implikuje to konieczność odpowiedniego dostosowania dawkowania u pacjentów geriatrycznych.¹⁹

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Klirens lewetyracetamu oraz jego głównego metabolitu wykazuje silną korelację z klirensem kreatyniny. Ta zależność stanowi podstawę do modyfikacji dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. U pacjentów z umiarkowanymi oraz ciężkimi zaburzeniami czynności nerek zaleca się odpowiednie dostosowanie dobowej dawki podtrzymującej lewetyracetamu na podstawie wartości klirensu kreatyniny.²⁰

Szczególną grupę stanowią pacjenci w stadium schyłkowej niewydolności nerek z bezmoczem. U tych chorych okres półtrwania lewetyracetamu jest znacząco wydłużony – wynosi około 25 godzin w okresie między dializami. Natomiast podczas dializy ulega on skróceniu do około 3,1 godziny. W trakcie typowej 4-godzinnej sesji dializacyjnej usuwane jest średnio 51% lewetyracetamu, co należy uwzględnić przy planowaniu dawkowania leku u takich pacjentów.²¹

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie obserwuje się istotnych zmian klirensu lewetyracetamu. Jest to związane z faktem, że lek w niewielkim stopniu podlega metabolizmowi wątrobowemu.²²

Natomiast u większości pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby obserwuje się zmniejszenie klirensu lewetyracetamu o ponad 50%. Ta redukcja wynika jednak nie z upośledzonego metabolizmu wątrobowego leku, lecz z współistniejącej zaburzonej czynności nerek, która często towarzyszy ciężkim schorzeniom wątroby.²³

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Dzieci w wieku od 4 do 12 lat

Po podaniu doustnym pojedynczej dawki (20 mg/kg masy ciała) dzieciom chorym na padaczkę w wieku od 6 do 12 lat, okres półtrwania lewetyracetamu wynosi około 6,0 godzin, co jest wartością niższą niż u dorosłych. Klirens leku przeliczany na masę ciała jest w tej grupie wiekowej o około 30% większy niż u dorosłych pacjentów z padaczką.²⁴

W badaniach z podawaniem wielokrotnym dawki (20 do 60 mg/kg masy ciała na dobę) dzieciom z padaczką w wieku od 4 do 12 lat, lewetyracetam charakteryzował się szybkim wchłanianiem, z osiąganiem stężenia maksymalnego w osoczu w przedziale od 0,5 do 1,0 godziny po podaniu. Zaobserwowano proporcjonalne zwiększanie wchłaniania liniowego i dawki dla stężenia maksymalnego i obszaru pod krzywą.²⁵

Okres półtrwania lewetyracetamu w tej grupie wiekowej wynosił około 5 godzin, a pozorny całkowity klirens z organizmu był wyższy niż u dorosłych i wynosił 1,1 mL/min/kg masy ciała.²⁶

Niemowlęta i małe dzieci (od 1 miesiąca do 4 lat)

U najmłodszych pacjentów z padaczką, w wieku od 1 miesiąca do 4 lat, którym podawano pojedynczą dawkę (20 mg/kg masy ciała) roztworu doustnego o stężeniu 100 mg/ml, lewetyracetam również wykazywał szybkie wchłanianie. Stężenie maksymalne w osoczu osiągano średnio po około 1 godzinie od podania.²⁷

Wyniki badań farmakokinetycznych w tej grupie wiekowej wykazały, że okres półtrwania lewetyracetamu (5,3 godziny) jest krótszy niż u dorosłych (7,2 godziny). Również pozorny klirens z organizmu jest szybszy u małych dzieci (1,5 mL/min/kg masy ciała) w porównaniu z dorosłymi (0,96 mL/min/kg masy ciała).²⁸

Zależność parametrów farmakokinetycznych od wieku i masy ciała

Populacyjna analiza farmakokinetyczna przeprowadzona u pacjentów pediatrycznych w szerokim przedziale wiekowym (od 1 miesiąca do 16 lat) wykazała, że masa ciała jest czynnikiem znacząco wpływającym na farmakokinetykę lewetyracetamu. Zaobserwowano wyraźną dodatnią korelację między masą ciała a pozornym klirensem leku (klirens zwiększał się wraz ze wzrostem masy ciała) oraz pozorną objętością dystrybucji.²⁹

Również wiek pacjentów pediatrycznych wpływał na parametry farmakokinetyczne lewetyracetamu. Efekt ten był szczególnie wyraźny u młodszych dzieci i zmniejszał się stopniowo wraz z wiekiem, tracąc istotne znaczenie u dzieci w wieku około 4 lat.³⁰

W obu populacyjnych analizach farmakokinetycznych zaobserwowano zwiększenie pozornego klirensu lewetyracetamu o około 20% podczas jednoczesnego podawania z lekami przeciwpadaczkowymi indukującymi enzymy. Obserwacja ta ma istotne znaczenie kliniczne przy planowaniu terapii skojarzonej u pacjentów pediatrycznych.³¹

Podsumowanie najważniejszych właściwości farmakokinetycznych