Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Levetiracetam Stada 100 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Lewetyracetam, substancja czynna produktu leczniczego Levetiracetam Stada, został poddany szeroko zakrojonym badaniom przedklinicznym, które dostarczyły kompleksowych informacji na temat bezpieczeństwa jego stosowania. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane z tych badań, które są istotne z punktu widzenia bezpieczeństwa stosowania leku u ludzi.

Badania farmakologiczne bezpieczeństwa, genotoksyczności i właściwości rakotwórczych

W standardowych badaniach nieklinicznych oceniających farmakologię bezpieczeństwa, genotoksyczność oraz potencjał rakotwórczy lewetyracetamu nie wykazano szczególnego ryzyka związanego ze stosowaniem tej substancji u ludzi. Przeprowadzone badania nie ujawniły właściwości, które mogłyby budzić obawy dotyczące bezpieczeństwa klinicznego produktu.¹

Toksyczność narządowa obserwowana w badaniach przedklinicznych

W badaniach na gryzoniach zaobserwowano pewne działania niepożądane, które mogą mieć potencjalne znaczenie kliniczne, mimo że nie były one odnotowywane w trakcie badań klinicznych u ludzi. U szczurów, a w mniejszym stopniu również u myszy, po ekspozycji na lewetyracetam podobnej do tej, jaka występuje u ludzi, stwierdzono zmiany w wątrobie wskazujące na reakcje adaptacyjne. Do objawów tych należały:

• Zwiększenie masy wątroby
• Przerost środkowej części zrazika wątrobowego
• Nacieczenie tłuszczowe hepatocytów
• Podwyższenie aktywności enzymów wątrobowych w osoczu

Zmiany te miały charakter adaptacyjny i nie wskazywały na bezpośrednie uszkodzenie narządu.²

Wpływ na rozrodczość i płodność

W badaniach przedklinicznych oceniano potencjalny wpływ lewetyracetamu na funkcje rozrodcze oraz płodność. Nie stwierdzono niekorzystnego wpływu na płodność ani zdolności reprodukcyjne u szczurów, którym podawano dawki lewetyracetamu do 1800 mg/kg masy ciała na dobę. Ta dawka stanowi 6-krotność maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (MRHD) w przeliczeniu na mg/m². Brak negatywnego wpływu dotyczył zarówno pokolenia rodzicielskiego, jak i pokolenia F1.³

Badania rozwoju zarodkowo-płodowego u szczurów

Przeprowadzono dwa szczegółowe badania rozwoju zarodkowo-płodowego (EFD – embryo-fetal development) u szczurów z zastosowaniem trzech poziomów dawkowania: 400, 1200 i 3600 mg/kg masy ciała na dobę. Przy najwyższym poziomie dawkowania (3600 mg/kg mc./dobę) zaobserwowano:

• Niewielkie zmniejszenie masy płodu
• Marginalne zwiększenie częstości występowania zmian/nieprawidłowości szkieletowych

Co istotne, nie stwierdzono zwiększonej śmiertelności zarodków ani podwyższonej częstości występowania wad rozwojowych. Dla ciężarnych samic szczurów poziom dawki, przy którym nie obserwowano działania niepożądanego (NOAEL), wynosił 3600 mg/kg mc./dobę, co stanowi 12-krotność maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (MRHD) w przeliczeniu na mg/m². Natomiast dla płodów wartość NOAEL została ustalona na poziomie 1200 mg/kg mc./dobę.⁴

Badania rozwoju zarodkowo-płodowego u królików

W przypadku królików przeprowadzono cztery badania rozwoju zarodkowo-płodowego, stosując dawki: 200, 600, 800, 1200 i 1800 mg/kg mc./dobę. Najwyższa dawka (1800 mg/kg mc./dobę) wywoływała znaczącą toksyczność u ciężarnych samic oraz prowadziła do zmniejszenia masy ciała płodów. Ponadto zaobserwowano zwiększoną częstość występowania płodów z nieprawidłowościami układu krążenia i układu szkieletowego.

Wartość NOAEL dla samic królików określono jako mniejszą niż 200 mg/kg mc./dobę, natomiast dla płodów wyniosła ona 200 mg/kg mc./dobę, co odpowiada dawce MRHD w przeliczeniu na mg/m².<sup data-drug="Levetiracetam Stada" data-section="Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie" title="Przeprowadzono cztery badania rozwoju zarodkowo-płodowego na królikach z zastosowaniem dawek 200, 600, 800, 1200 i 1800 mg/kg mc./dobę. Dawka 1800 mg/kg mc./dobę powodowała istotną toksyczność dla ciężarnej samicy i zmniejszenie masy ciała płodu związane ze zwiększoną częstością występowania płodów z nieprawidłowościami układu krążenia/szkieletowymi. Wartość NOAEL wyniosła 5

Badania rozwoju okołoporodowego i poporodowego

Ocenę rozwoju około- i poporodowego przeprowadzono u szczurów, którym podawano lewetyracetam w dawkach 70, 350 i 1800 mg/kg mc./dobę. Badanie to wykazało, że nawet przy najwyższej stosowanej dawce (1800 mg/kg mc./dobę, co stanowi 6-krotność MRHD w przeliczeniu na mg/m²) nie obserwowano negatywnego wpływu na:

• Samice F0 (pokolenie rodzicielskie)
• Przeżywalność potomstwa F1
• Wzrost i rozwój potomstwa F1 do momentu zakończenia karmienia mlekiem matki

Wartość NOAEL dla wszystkich tych parametrów została określona jako równa lub większa niż 1800 mg/kg mc./dobę.⁶

Badania u młodych osobników zwierząt

Ważnym aspektem bezpieczeństwa stosowania leku jest jego potencjalny wpływ na organizmy w fazie rozwoju. W badaniach przeprowadzonych na noworodkach oraz młodych osobnikach szczurów i psów, którym podawano lewetyracetam w dawkach do 1800 mg/kg mc./dobę (co stanowi 6-17-krotność MRHD w przeliczeniu na mg/m²), nie zaobserwowano żadnych działań niepożądanych w standardowych punktach końcowych dotyczących:

• Rozwoju fizycznego
• Procesów dojrzewania
• Rozwoju neurologicznego
• Funkcji behawioralnych

Brak istotnych działań niepożądanych w tej grupie wiekowej sugeruje dobry profil bezpieczeństwa lewetyracetamu w przypadku stosowania go u dzieci i młodzieży.⁷