Właściwości farmakodynamiczne Levetiracetam Stada

Levetiracetam Stada (lewetyracetam) należy do grupy farmakoterapeutycznej: leki przeciwpadaczkowe, inne leki przeciwpadaczkowe, kod ATC: N03AX14. Substancja czynna jest pochodną pirolidonu (S-enancjomer amidu kwasu alfa-etylo-2-oksy-1-pirolidynooctowego) i chemicznie różni się od pozostałych dostępnych substancji przeciwpadaczkowych.¹

Mechanizm działania

Pełny mechanizm działania lewetyracetamu nadal nie został w pełni poznany. Wyniki badań laboratoryjnych wskazują, że lewetyracetam nie wpływa na podstawowe właściwości komórki ani nie zakłóca prawidłowych procesów neurotransmisji.²

Badania in vitro wykazały kilka potencjalnych mechanizmów działania lewetyracetamu:

• Wpływ na stężenie jonów Ca²⁺ w neuronach poprzez częściowe hamowanie prądów Ca²⁺ typu N oraz ograniczenie uwalniania jonów Ca²⁺ zmagazynowanych wewnątrz neuronów³
• Częściowe znoszenie indukowanego przez cynk i beta-karboliny hamowania prądów bramkowanych przez GABA i glicynę⁴
• Wiązanie się z określonym miejscem w tkance mózgowej, identyfikowanym jako białko pęcherzyków synaptycznych 2A (SV2A), które bierze udział w procesie fuzji pęcherzyków i egzocytozy neurotransmiterów⁵

Istotnym odkryciem jest korelacja między stopniem powinowactwa lewetyracetamu i jego analogów do białka SV2A a siłą działania przeciwpadaczkowego tych substancji, co wykazano w modelu audiogennych napadów padaczkowych u myszy. Wskazuje to, że interakcja z białkiem pęcherzyków synaptycznych 2A może stanowić kluczowy element przeciwpadaczkowego mechanizmu działania tego leku.⁶

Działanie farmakodynamiczne

Lewetyracetam wykazuje ochronę przed drgawkami w różnorodnych zwierzęcych modelach napadów padaczkowych, zarówno częściowych jak i pierwotnie uogólnionych, nie posiadając przy tym własności drgawkotwórczych. Główny metabolit lewetyracetamu pozostaje nieaktywny farmakologicznie.⁷

Działanie przeciwdrgawkowe u ludzi zostało potwierdzone zarówno w padaczce z napadami częściowymi, jak i uogólnionymi, co wykazano poprzez ocenę wyładowań padaczkowych w EEG oraz odpowiedzi świetlnonapadowej w EEG na przerywane bodźce świetlne. Te obserwacje potwierdzają szeroki zakres farmakologicznego profilu lewetyracetamu.⁸

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Terapia wspomagająca w leczeniu napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych

Dorośli: Skuteczność lewetyracetamu u dorosłych została udowodniona w trzech badaniach porównawczych, kontrolowanych placebo, przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby. Stosowano dawki 1000 mg, 2000 mg lub 3000 mg na dobę, podzielone na dwie dawki, z okresem leczenia do 18 tygodni. Analiza danych wykazała, że odsetek pacjentów, u których odnotowano redukcję napadów częściowych o 50% lub więcej w porównaniu do okresu odniesienia, podczas stosowania stałych dawek leku (12/14 tygodni leczenia) wynosił:⁹

Dzieci i młodzież (4-16 lat): Skuteczność lewetyracetamu w tej grupie wiekowej oceniano w 14-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z udziałem 198 pacjentów. Uczestnicy otrzymywali stałą dawkę 60 mg/kg masy ciała na dobę (w dwóch dawkach podzielonych). Zmniejszenie liczby napadów częściowych o co najmniej 50% w porównaniu do okresu odniesienia odnotowano u 44,6% pacjentów leczonych lewetyracetamem i 19,6% pacjentów przyjmujących placebo. W dłuższej perspektywie stwierdzono całkowite ustąpienie napadów na co najmniej 6 miesięcy u 11,4% pacjentów, a na rok lub dłużej – u 7,2% chorych.¹⁰

Niemowlęta i małe dzieci (1 miesiąc – poniżej 4 lat): W tej grupie wiekowej przeprowadzono 5-dniowe badanie z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną placebo, obejmujące 116 pacjentów. Pacjenci stosowali roztwór doustny w dawkach dostosowanych do wieku:¹¹

• niemowlęta w wieku 1-6 miesięcy: 20 mg/kg mc./dobę, stopniowo zwiększając do 40 mg/kg mc./dobę
• niemowlęta i dzieci w wieku 6 miesięcy – poniżej 4 lat: 25 mg/kg mc./dobę, stopniowo zwiększając do 50 mg/kg mc./dobę

Całkowita dawka dobowa była podawana w dwóch dawkach podzielonych. Skuteczność mierzono na podstawie odsetka odpowiedzi na leczenie (procent pacjentów ze zmniejszeniem średniej dobowej częstości napadów o ≥50% względem wartości wyjściowych), ocenianego przez zamaskowanego badacza na podstawie 48-godzinnego zapisu wideo-EEG. Analizą objęto 109 pacjentów, posiadających co najmniej 24-godzinny zapis wideo-EEG zarówno w okresie wyjściowym, jak i w okresie oceny.¹²

Pozytywną odpowiedź na leczenie zaobserwowano u 43,6% pacjentów leczonych lewetyracetamem w porównaniu do 19,6% pacjentów otrzymujących placebo. Wyniki te były spójne we wszystkich analizowanych grupach wiekowych. W przypadku długotrwałego leczenia u 8,6% pacjentów napady nie występowały przez co najmniej 6 miesięcy, a u 7,8% pacjentów – przez co najmniej rok.¹³

Warto odnotować, że w kontrolowanych placebo badaniach klinicznych uczestniczyło 35 niemowląt poniżej 1 roku życia z napadami częściowymi, przy czym tylko 13 z nich było w wieku poniżej 6 miesięcy.¹⁴

Monoterapia w leczeniu napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych

Skuteczność lewetyracetamu w monoterapii została oceniona w badaniu z podwójnie ślepą próbą, w grupach równoległych, mającym na celu wykazanie równoważności (non-inferiority) w porównaniu z karbamazepiną o kontrolowanym uwalnianiu (CR). Badanie objęło 576 pacjentów w wieku od 16 lat z nowo rozpoznaną padaczką, u których występowały samoistne napady częściowe lub wyłącznie uogólnione napady toniczno-kloniczne.¹⁵

Pacjentów randomizowano do grup otrzymujących:

• karbamazepinę CR w dawce 400-1200 mg/dobę lub
• lewetyracetam w dawce 1000-3000 mg/dobę

Okres leczenia wynosił do 121 tygodni, w zależności od reakcji pacjenta na leczenie.¹⁶

Główne wyniki badania przedstawiały się następująco:

• 6-miesięczny okres bez napadów osiągnięto u 73,0% pacjentów leczonych lewetyracetamem oraz u 72,8% pacjentów leczonych karbamazepiną CR (skorygowana różnica bezwzględna: 0,2%, 95% CI: -7,8 – 8,2)¹⁷
• 12-miesięczny okres bez napadów stwierdzono u 56,6% pacjentów leczonych lewetyracetamem i 58,5% pacjentów leczonych karbamazepiną CR¹⁸

W badaniu odzwierciedlającym praktykę kliniczną wykazano, że u ograniczonej liczby pacjentów, którzy odpowiedzieli na lewetyracetam stosowany jako terapia wspomagająca (36 dorosłych pacjentów spośród 69), można było odstawić jednocześnie podawane leki przeciwpadaczkowe.¹⁹

Terapia wspomagająca w leczeniu napadów mioklonicznych

Skuteczność lewetyracetamu w leczeniu napadów mioklonicznych u dorosłych i młodzieży (od 12 lat) z młodzieńczą padaczką miokloniczną oceniano w 16-tygodniowym badaniu porównawczym, kontrolowanym placebo, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby. Badanie objęło pacjentów z idiopatyczną padaczką uogólnioną z napadami mioklonicznymi występującymi w różnych zespołach klinicznych, przy czym u większości pacjentów zdiagnozowano młodzieńczą padaczkę miokloniczną.²⁰

W badaniu stosowano lewetyracetam w dawce 3000 mg/dobę, podawanej w dwóch dawkach podzielonych. Zmniejszenie liczby dni w tygodniu z napadami mioklonicznymi o 50% lub więcej zaobserwowano u 58,3% pacjentów leczonych lewetyracetamem, w porównaniu do 23,3% pacjentów otrzymujących placebo. W dłuższym okresie leczenia całkowite ustąpienie napadów mioklonicznych na co najmniej 6 miesięcy stwierdzono u 28,6% pacjentów, a na rok lub dłużej – u 21,0% chorych.²¹

Terapia wspomagająca w leczeniu napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych

Skuteczność lewetyracetamu w leczeniu napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych (PGTC – primary generalized tonic-clonic) u dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat z idiopatyczną padaczką uogólnioną oceniano w 24-tygodniowym badaniu porównawczym kontrolowanym placebo, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby. W badaniu uczestniczyli pacjenci z różnymi zespołami klinicznymi, w tym:²²

• młodzieńcza padaczka miokloniczna
• młodzieńcza padaczka z napadami nieświadomości
• dziecięca padaczka z napadami nieświadomości
• padaczka z napadami typu grand mal występującymi po obudzeniu się

W badaniu stosowano lewetyracetam w dawce 3000 mg/dobę u dorosłych i młodzieży oraz 60 mg/kg masy ciała/dobę u dzieci, podawanej w dwóch dawkach podzielonych. Zmniejszenie liczby napadów PGTC w tygodniu o 50% lub więcej zaobserwowano u 72,2% pacjentów leczonych lewetyracetamem i u 45,2% pacjentów otrzymujących placebo.²³

W dłuższym okresie leczenia całkowite ustąpienie napadów toniczno-klonicznych na co najmniej 6 miesięcy stwierdzono u 47,4% pacjentów, a na rok lub dłużej – u 31,5% chorych.²⁴