Właściwości farmakokinetyczne lenalidomidu

Lenalidomid to substancja posiadająca asymetryczny atom węgla, co umożliwia występowanie w postaci dwóch czynnych optycznie form: S(-) i R(+). Produkt jest wytwarzany jako mieszanina racemiczna, w której względne stężenia enancjomerów S(-) i R(+) w osoczu wynoszą odpowiednio około 56% i 44%. Lenalidomid charakteryzuje się lepszą rozpuszczalnością w rozpuszczalnikach organicznych, jednak najwyższą rozpuszczalność wykazuje w 0,1 N roztworze HCl.¹

Wchłanianie

Lenalidomid po podaniu doustnym na czczo zdrowym ochotnikom ulega szybkiemu wchłanianiu, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (C_max) po 0,5 do 2 godzin od momentu podania. Zarówno u pacjentów, jak i u zdrowych ochotników, C_max oraz pole pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) zwiększają się proporcjonalnie do podanej dawki. Istotne jest, że wielokrotne dawkowanie nie prowadzi do znaczącej kumulacji produktu leczniczego w organizmie.²

Spożywanie posiłków może istotnie wpłynąć na parametry farmakokinetyczne lenalidomidu. U zdrowych ochotników jednoczesne spożywanie posiłków o wysokiej zawartości tłuszczu i posiłków wysokokalorycznych zmniejsza wchłanianie leku, powodując około 20% zmniejszenie AUC oraz 50% zmniejszenie wartości C_max w osoczu. Warto jednak podkreślić, że w głównych badaniach klinicznych przeprowadzonych dla celów rejestracyjnych u pacjentów ze szpiczakiem mnogim i zespołami mielodysplastycznymi, produkt leczniczy podawano niezależnie od posiłków. W związku z tym lenalidomid może być przyjmowany zarówno podczas posiłku, jak i niezależnie od jedzenia.³

Badania farmakokinetyki populacyjnej wykazały jednolity profil wchłaniania lenalidomidu po podaniu doustnym u pacjentów z różnymi wskazaniami – szybkość wchłaniania jest podobna u pacjentów ze szpiczakiem mnogim (MM), zespołami mielodysplastycznymi (MDS) oraz chłoniakiem z komórek płaszcza (MCL).⁴

Dystrybucja

Lenalidomid charakteryzuje się niskim stopniem wiązania z białkami osocza. Wiązanie (¹⁴C)-lenalidomidu in vitro z białkami osocza wynosi średnio 23% u pacjentów ze szpiczakiem mnogim i 29% u zdrowych ochotników.⁵

Istotne z punktu widzenia bezpieczeństwa jest, że lenalidomid jest obecny w spermie ludzkiej w niewielkich ilościach (<0,01% dawki) po podaniu 25 mg/dobę, natomiast jest niewykrywalny w spermie zdrowego mężczyzny już po 3 dniach od zakończenia podawania substancji.⁶

Metabolizm i eliminacja

Badania in vitro metabolizmu u ludzi wykazały, że lenalidomid nie jest metabolizowany przez enzymy cytochromu P450, co sugeruje, że podawanie lenalidomidu z produktami leczniczymi hamującymi enzymy cytochromu P450 nie powinno powodować metabolicznych interakcji produktów leczniczych. Ponadto, wyniki badań in vitro wskazują, że lenalidomid nie ma działania hamującego na CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A lub UGT1A1. W związku z tym, wystąpienie jakichkolwiek klinicznie istotnych interakcji przy jednoczesnym podawaniu lenalidomidu oraz substratów tych enzymów jest mało prawdopodobne.⁷

Badania dotyczące transporterów wykazały, że lenalidomid nie jest substratem dla wielu ważnych białek transportowych, w tym:

• białka oporności raka piersi (BCRP)
• transporterów MRP1, MRP2 oraz MRP3 z rodziny białek oporności wielolekowej
• transporterów anionów organicznych OAT1 oraz OAT3
• polipeptydu transportującego aniony organiczne 1B1 (OAT1B1)
• transporterów kationów organicznych OCT1 oraz OCT2
• białka ekstruzji wielolekowej i toksyn MATE1
• transporterów kationów organicznych OCTN1 i OCTN2

Dodatkowo, lenalidomid nie wykazuje działania hamującego na pompę eksportującą sole kwasów żółciowych (BSEP), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 oraz OCT2.⁸

Lenalidomid jest wydalany głównie przez nerki. Udział wydalania nerkowego w całkowitym wydalaniu wynosi aż 90%, natomiast 4% lenalidomidu wydalane jest z kałem. Lek jest metabolizowany w niewielkim stopniu – 82% dawki zostaje wydalone w niezmienionej postaci z moczem. Główne metabolity – hydroksy-lenalidomid oraz N-acetylo-lenalidomid – stanowią odpowiednio 4,59% oraz 1,83% wydalonej dawki.⁹

Klirens nerkowy lenalidomidu przewyższa szybkość filtracji kłębuszkowej, co wskazuje, że lek jest przynajmniej częściowo wydalany aktywnie.¹⁰

Okres półtrwania lenalidomidu w osoczu u zdrowych ochotników po podaniu dawek 5 do 25 mg/dobę wynosi około 3 godziny i mieści się w zakresie od 3 do 5 godzin u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, zespołami mielodysplastycznymi lub chłoniakiem z komórek płaszcza.¹¹

Farmakokinetyka w grupach specjalnych

Osoby w podeszłym wieku

Chociaż nie przeprowadzono specjalnych badań klinicznych mających na celu ustalenie farmakokinetyki lenalidomidu u osób w podeszłym wieku, to w badaniach populacyjnych dotyczących farmakokinetyki uwzględniono osoby w wieku od 39 do 85 lat. Badania te wykazały, że klirens lenalidomidu nie jest zależny od wieku, co oznacza, że ekspozycja na lek w osoczu nie zmienia się istotnie wraz z wiekiem. Należy jednak podkreślić, że ze względu na większe prawdopodobieństwo występowania zmniejszonej czynności nerek u pacjentów w podeszłym wieku, należy zachować ostrożność przy doborze dawki i wskazane byłoby regularne kontrolowanie czynności nerek.¹²

Zaburzenia czynności nerek

Badania farmakokinetyczne lenalidomidu przeprowadzono u osób z zaburzeniami czynności nerek związanymi ze schorzeniami innymi niż nowotwory. W badaniach wykorzystano dwie metody oceny czynności nerek:

• klirens kreatyniny w moczu mierzony w ciągu 24 godzin
• klirens kreatyniny szacowany na podstawie wzoru Cockcrofta-Gaulta

Wyniki badań wskazują na istotną zależność między czynnością nerek a farmakokinetyką lenalidomidu. Wraz z pogorszeniem czynności nerek (<50 ml/min) następuje proporcjonalne zmniejszenie całkowitego klirensu lenalidomidu, co prowadzi do zwiększenia AUC. Szczegółowe dane pokazują, że AUC było większe:

• około 2,5-krotnie u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek
• około 4-krotnie u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek
• około 5-krotnie u osób z chorobą nerek w fazie końcowej

(w porównaniu do grupy łączonej osób z prawidłową czynnością nerek i osób z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek).¹³

Okres półtrwania lenalidomidu również ulega znaczącemu wydłużeniu wraz z pogorszeniem czynności nerek – z około 3,5 godziny u osób z klirensem kreatyniny >50 ml/min do ponad 9 godzin u osób ze zmniejszoną rezerwą czynnościową nerek <50 ml/min. Co istotne, zaburzenia czynności nerek nie wpływają na wchłanianie lenalidomidu po podaniu doustnym – wartość C_max pozostaje podobna u osób zdrowych oraz u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.¹⁴

Podczas pojedynczej 4-godzinnej dializy usuwane jest około 30% lenalidomidu z organizmu.¹⁵

Zaburzenia czynności wątroby

Badania farmakokinetyki populacyjnej obejmowały osoby z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (N=16, bilirubina całkowita >1 do ≤1,5 × GGN lub AST > GGN). Wykazano, że łagodne zaburzenia czynności wątroby nie wpływają na klirens lenalidomidu, a tym samym na ekspozycję na lek w osoczu. Należy zaznaczyć, że nie są dostępne dane dotyczące pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.¹⁶

Inne czynniki wewnętrzne

Badania populacyjne dotyczące farmakokinetyki wykazały, że szereg czynników fizjologicznych i klinicznych nie ma istotnego klinicznie wpływu na klirens lenalidomidu u dorosłych pacjentów. Do tych czynników należą:

• masa ciała (w zakresie 33-135 kg)
• płeć
• rasa
• rodzaj nowotworu hematologicznego (szpiczak mnogi, zespoły mielodysplastyczne lub chłoniak z komórek płaszcza)

¹⁷