Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Lenalidomid został poddany kompleksowym badaniom przedklinicznym mającym na celu ocenę jego bezpieczeństwa. Badania te objęły analizę potencjalnej toksyczności ostrej i przewlekłej, ocenę wpływu na rozwój zarodkowo-płodowy, badania mutagenności oraz ocenę potencjalnych efektów karcynogennych. Poniżej przedstawiono szczegółowe wyniki tych badań, które są istotne z punktu widzenia bezpieczeństwa stosowania lenalidomidu w praktyce klinicznej.

Toksyczność ostra

W badaniach nad toksycznością ostrą lenalidomidu wykazano, że minimalne dawki letalne po podaniu doustnym przekraczały 2000 mg/kg/dobę u gryzoni. Oznacza to stosunkowo niski potencjał toksyczności ostrej przy jednokrotnym podaniu dużych dawek leku. ^{2 000 mg/kg/dobę u gryzoni.”>1}

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Badania na szczurach

W badaniach na szczurach, którym podawano lenalidomid doustnie w dawkach 75, 150 i 300 mg/kg/dobę przez okres do 26 tygodni, zaobserwowano odwracalne, związane z leczeniem zwiększenie mineralizacji miedniczek nerkowych przy wszystkich badanych dawkach. Efekt ten był bardziej nasilony u samic. Poziom, przy którym nie obserwuje się działań niepożądanych (NOAEL) określono na poniżej 75 mg/kg/dobę, co stanowi wartość około 25 razy większą niż dobowa ekspozycja u ludzi oceniana na podstawie wartości AUC.²

Badania na małpach

Badania toksyczności po wielokrotnym podaniu lenalidomidu u małp wykazały dwa poziomy efektów zależnych od dawki:

• Dawki wyższe (4 i 6 mg/kg/dobę podawane przez maksymalnie 20 tygodni) prowadziły do znacznej toksyczności, w tym śmiertelności oraz istotnych efektów niepożądanych takich jak:
  • znaczna utrata masy ciała
  • zmniejszenie liczby krwinek białych i czerwonych oraz płytek krwi
  • krwotok wielonarządowy
  • zapalenie przewodu pokarmowego
  • atrofia układu chłonnego i szpiku kostnego
• Dawki niższe (1 i 2 mg/kg/dobę podawane przez maksymalnie 1 rok) powodowały:
  • odwracalne zmiany w komórkowości szpiku kostnego
  • niewielki spadek stosunku komórek mieloidalnych/erytroidalnych
  • atrofię grasicy
  • łagodne zmniejszenie liczby krwinek białych przy dawce 1 mg/kg/dobę (odpowiadającej w przybliżeniu tej samej dawce u ludzi obliczanej przez porównania wartości AUC)

Te wyniki wskazują na potencjalny wpływ lenalidomidu na układ krwiotwórczy i limfatyczny, co jest zgodne z mechanizmem działania leku i obserwowanymi efektami klinicznymi.³

Badania teratogenności

Badania na małpach

Badania rozwoju zarodkowo-płodowego przeprowadzone u małp, którym podawano lenalidomid w dawkach od 0,5 do 4 mg/kg/dobę, wykazały teratogenne działanie leku. U potomstwa samic małp, którym podawano lenalidomid w okresie ciąży, obserwowano:

• Zewnętrzne wady wrodzone, w tym:
  • atrezję odbytu
  • wady wrodzone kończyn górnych i dolnych:
    • kończyny zgięte
    • kończyny skrócone
    • kończyny wadliwie rozwinięte
    • kończyny o braku rotacji z/lub bez części kończyny
    • oligodaktylia (zmniejszona liczba palców)
    • polidaktylia (zwiększona liczba palców)
• Wpływ na narządy wewnętrzne, w tym:
  • odbarwienie narządów
  • czerwone ogniska na różnych narządach
  • obecność niewielkiej bezbarwnej masy tkankowej powyżej zastawki przedsionkowo-komorowej
  • mały pęcherzyk żółciowy
  • wadliwie rozwinięta przepona

Te obserwacje potwierdzają silny potencjał teratogenny lenalidomidu, co jest zgodne z jego strukturalnym podobieństwem do talidomidu i stanowi podstawę rygorystycznych wymogów dotyczących zapobiegania ciąży u pacjentek w wieku rozrodczym leczonych lenalidomidem.⁴

Badania na królikach

W badaniach toksyczności rozwojowej przeprowadzonych na królikach, którym podawano lenalidomid doustnie w dawkach 3, 10 i 20 mg/kg/dobę, zaobserwowano:

• Brak płata środkowego płuc przy dawkach 10 i 20 mg/kg/dobę, z zależnością od wielkości dawki
• Przemieszczenie nerek przy dawce 20 mg/kg/dobę
• Zmienność w obrębie tkanek miękkich i szkieletu płodów przy dawkach 10 i 20 mg/kg/dobę

Chociaż efekty te obserwowano przy dawkach powodujących toksyczność u samic, mogą być one przypisane bezpośredniemu działaniu leku na rozwijający się płód.⁵

Badania mutagenności

Przeprowadzono szereg badań mutagenności lenalidomidu zarówno in vitro, jak i in vivo:

• Badania in vitro obejmowały:
  • testy mutacji bakterii
  • badania na limfocytach ludzkich
  • testy na komórkach chłoniaka myszy
  • badania transformacji komórek zarodkowych chomika syryjskiego
• Badania in vivo obejmowały:
  • testy mikrojąderek komórkowych u szczura

Wyniki tych badań nie wykazały działania mutagennego lenalidomidu zarówno na poziomie genowym, jak i chromosomalnym.⁶

Badania karcynogenności

W przypadku lenalidomidu nie przeprowadzono badań karcynogenności, które oceniłyby potencjał wywoływania nowotworów przez ten lek.⁷

Wnioski z badań przedklinicznych

Przedkliniczne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania lenalidomidu wskazują na:

• Niski potencjał toksyczności ostrej
• Specyficzny profil toksyczności po podaniu wielokrotnym, obejmujący głównie:
  • wpływ na układ krwiotwórczy (zmniejszenie liczby krwinek)
  • efekty na układ limfatyczny (atrofia)
  • zmiany w nerkach (mineralizacja miedniczek nerkowych)
• Istotny potencjał teratogenny – wyraźny wpływ na rozwój zarodkowo-płodowy powodujący liczne wady wrodzone
• Brak potencjału mutagennego

Te dane przedkliniczne stanowią podstawę do odpowiednich środków ostrożności podczas stosowania lenalidomidu u ludzi, w szczególności bezwzględnego zakazu stosowania w ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznej antykoncepcji.