Mechanizm działania lenalidomidu

Lenalidomid, sklasyfikowany w grupie farmakoterapeutycznej jako „Inne leki o działaniu immunosupresyjnym” (kod ATC: L04AX04), charakteryzuje się złożonym mechanizmem działania, który obejmuje zarówno efekty immunomodulacyjne, jak i przeciwnowotworowe. Podstawą jego działania jest bezpośrednie wiązanie z białkiem cereblon, które stanowi integralną część kompleksu ligazy E3 kulina RING ubikwityna. Kompleks ten zawiera również białko DDB1 (deoxyribonucleic acid damage-binding protein 1), kulinę 4 (CUL4) oraz białko regulatorowe kuliny 1 (Roc1).¹

W komórkach hematopoetycznych lenalidomid, wiążąc się z cereblonem, rekrutuje białka substratowe Aiolos i Ikaros, które pełnią funkcję czynników transkrypcyjnych w komórkach limfatycznych. Ten proces prowadzi do ubikwitynacji i następnie degradacji tych białek, co w konsekwencji powoduje bezpośrednią cytotoksyczność oraz indukuje efekty immunomodulacyjne.²

Efekty przeciwnowotworowe

Lenalidomid wykazuje wielokierunkowe działanie przeciwnowotworowe, które obejmuje:

• Hamowanie proliferacji nowotworowych komórek hematopoetycznych
• Indukcję apoptozy w określonych typach komórek nowotworowych, w tym:
  • Komórkach plazmatycznych szpiczaka mnogiego
  • Komórkach nowotworowych chłoniaka grudkowego
  • Komórkach z delecjami w obrębie chromosomu 5q
• Wybiórcze hamowanie aktywności nieprawidłowego klonu w zespołach mielodysplastycznych (MDS) z delecją 5q, poprzez nasilenie apoptozy komórek z tą delecją³

Efekty immunomodulacyjne

Działanie immunomodulacyjne lenalidomidu polega na:

• Zwiększeniu odporności zależnej od komórek T i komórek typu Natural Killer (NK)
• Zwiększeniu liczby komórek NK, T i NKT
• Nasileniu cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał (ADCC) w przypadku komórek nowotworowych chłoniaka grudkowego, szczególnie w skojarzeniu z rytuksymabem⁴

Inne mechanizmy działania

Dodatkowo lenalidomid wykazuje:

• Właściwości antyangiogenne – hamuje migrację i adhezję komórek śródbłonka oraz tworzenie mikronaczyń
• Działanie proerytropoetyczne – zwiększa wytwarzanie hemoglobiny płodowej przez hematopoetyczne komórki macierzyste CD34+
• Działanie przeciwzapalne – hamuje wytwarzanie cytokin prozapalnych (np. TNF-α i IL-6) przez monocyty⁵

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność i bezpieczeństwo lenalidomidu zostały potwierdzone w szeregu badań klinicznych obejmujących różne wskazania hematoonkologiczne:⁶

• Sześć badań klinicznych fazy III z udziałem pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim
• Dwa badania kliniczne fazy III z udziałem pacjentów z nawrotowym, opornym szpiczakiem mnogim
• Badania kliniczne fazy III i II z udziałem pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi
• Badanie kliniczne fazy II z udziałem pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza
• Badania fazy III i IIIb z udziałem pacjentów z indolentnym chłoniakiem nieziarniczym (iNHL)

Leczenie podtrzymujące w szpiczaku mnogim

Bezpieczeństwo i skuteczność lenalidomidu jako leczenia podtrzymującego po autologicznym przeszczepie komórek macierzystych (ASCT) oceniono w dwóch wieloośrodkowych, randomizowanych badaniach fazy III, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby (CALGB 100104 i IFM 2005-02). Do badań kwalifikowali się pacjenci w wieku 18-70 lat z czynnym szpiczakiem mnogim wymagającym leczenia i bez wcześniejszej progresji po początkowym leczeniu.⁷

Pacjenci byli randomizowani w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej lenalidomid w leczeniu podtrzymującym lub do grupy placebo w ciągu 90-100 dni po ASCT. Dawka podtrzymująca rozpoczynała się od 10 mg raz na dobę w dniach 1-28 powtarzanych 28-dniowych cykli, z możliwością zwiększenia do 15 mg raz na dobę po 3 miesiącach, przy braku toksyczności ograniczającej dawkę. Leczenie kontynuowano do wystąpienia progresji choroby.⁸

Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności był czas przeżycia bez progresji (PFS) od randomizacji do daty odnotowania progresji lub zgonu. Zrandomizowano łącznie 460 pacjentów: 231 pacjentów do grupy otrzymującej lenalidomid i 229 pacjentów do grupy placebo, z wyrównanymi cechami demograficznymi i charakterystyką choroby w obu grupach.⁹

Chłoniak z komórek płaszcza

W badaniu MCL-002 zaobserwowano istotne różnice w bezpieczeństwie stosowania leku. W populacji ITT wystąpił znaczący, ogólny wzrost liczby zgonów w ciągu 20 tygodni w grupie otrzymującej lenalidomid – 22/170 (13%) w porównaniu do 6/84 (7%) w grupie kontrolnej. Wśród pacjentów z dużym rozmiarem guza wartości te były jeszcze wyższe i wynosiły odpowiednio 16/81 (20%) i 2/28 (7%).¹⁰

Chłoniak grudkowy

Badanie AUGMENT (CC-5013-NHL-007) oceniało skuteczność i bezpieczeństwo lenalidomidu w skojarzeniu z rytuksymabem w porównaniu z rytuksymabem w skojarzeniu z placebo u pacjentów z nawrotowym/opornym na leczenie indolentnym chłoniakiem nieziarniczym (iNHL), w tym chłoniakiem grudkowym (FL).¹¹

Do badania włączono 358 pacjentów w wieku co najmniej 18 lat z histologicznie potwierdzonym chłoniakiem strefy brzeżnej (MZL) lub chłoniakiem grudkowym stopnia 1, 2 lub 3a (z fenotypem CD20+ potwierdzonym za pomocą cytometrii przepływowej lub badania histochemicznego). Pacjenci otrzymali uprzednio co najmniej jedną ogólnoustrojową chemioterapię, immunoterapię lub chemoimmunoterapię.¹²

Schemat dawkowania w badaniu był następujący:

• Lenalidomid: 20 mg doustnie raz na dobę przez pierwsze 21 dni powtarzanych 28-dniowych cykli, przez 12 cykli lub do wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności
• Rytuksymab: 375 mg/m² co tydzień w 1. cyklu (dni 1., 8., 15. i 22.) oraz w 1. dniu każdego 28-dniowego cyklu od cyklu 2. do 5.¹³

Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas przeżycia bez progresji (PFS) oceniany przez niezależny komitet oceny (IRC) z zastosowaniem kryteriów Międzynarodowej Grupy Roboczej (IWG) z 2007 r., bez oceny wyników pozytonowej tomografii emisyjnej (PET).¹⁴

Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały:

• Odsetek odpowiedzi ogółem (ORR)
• Odsetek odpowiedzi całkowitych (CR)
• Czas trwania odpowiedzi (DoR)
• Przeżywalność ogółem (OS)¹⁵

Wyniki badania wykazały, że przy medianie czasu obserwacji równej 28,3 miesiąca, lenalidomid w skojarzeniu z rytuksymabem znacząco wydłużał PFS w porównaniu z rytuksymabem w skojarzeniu z placebo, przy czym wskaźnik ryzyka (HR) wynosił 0,45 (95% CI: 0,33; 0,61; p<0,0001).<sup data-drug="Lenalidomide Ranbaxy" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Zgodnie z wynikami uzyskanymi w populacji ogólnej, w tym u pacjentów z FL i MZL, przy medianie czasu obserwacji równej 28,3 miesiąca w badaniu osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy w postaci PFS, przy czym wskaźnik ryzyka (ang. hazard ratio, HR) (95-proc. przedział ufności [ang.confidence interval, CI]) wynosił 0,45 (0,33; 0,61); wartość p 16

Dane skuteczności w chłoniaku grudkowym

NE = nie osiągnięto (ang. not estimable)<sup data-drug="Lenalidomide Ranbaxy" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Lenalidomid FL (N = 295) Placebo i rytuksymab i rytuksymab (N = 147) Czas przeżycia bez progresji (PFS) (zasady cenzurowania danych wg EMA) (N = 148) Mediana PFSᵃ (95% CI) (miesiące) 39,4 (25,1; NE) 13,8 (11,2; 16,0) HR [95% CI] wartość p Obiektywna odpowiedźᵈ (CR + PR), n (%) (IRC, IWGRC z 2007 r.) 95% CIf 0,40 (0,29; 0,55)b 17

Chłoniak grudkowy oporny na rytuksymab

Badanie MAGNIFY (CC-5013-NHL-008) oceniało skuteczność lenalidomidu w skojarzeniu z rytuksymabem u pacjentów z chłoniakiem grudkowym opornym na rytuksymab. Do początkowego okresu leczenia obejmującego 12 cykli skojarzenia lenalidomidu i rytuksymabu włączono 232 pacjentów w wieku co najmniej 18 lat z histologicznie potwierdzonym FL (stopnia 1, 2 lub 3a) lub MZL.¹⁸

Szczególnie istotne jest, że do badania włączano pacjentów opornych na leczenie rytuksymabem (brak odpowiedzi lub nawrót w ciągu 6 miesięcy leczenia) lub podwójnie opornych na rytuksymab i chemioterapię.¹⁹

Schemat dawkowania w okresie leczenia indukcyjnego:

• Lenalidomid: 20 mg w dniach 1. do 21. powtarzanych 28-dniowych cykli, przez maksymalnie 12 cykli
• Rytuksymab: 375 mg/m² co tydzień w 1. cyklu (dni 1., 8., 15. i 22.) oraz w 1. dniu co drugiego 28-dniowego cyklu (cykle 3., 5., 7., 9. i 11.)²⁰

Wyniki badania MAGNIFY

Pierwszorzędowym punktem końcowym była ocena ogólnego odsetka odpowiedzi (ORR) według najlepszej odpowiedzi w oparciu o zmodyfikowane Kryteria Oceny Odpowiedzi Międzynarodowej Grupy Roboczej (IWGRC) z 1999 r.²¹

CR = odpowiedź całkowita; CRu = odpowiedź całkowita niepotwierdzona; PR = odpowiedź częściowa; DoR = czas trwania odpowiedzi; CI = przedział ufności; FL = chłoniak grudkowy²²

Stosowanie w populacji pediatrycznej

Europejska Agencja Leków (EMA) przyznała zwolnienie z obowiązku dołączania wyników badań produktu Lenalidomide Ranbaxy we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu nowotworów dojrzałych limfocytów B.²³