Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Lenalidomide Pharmascience

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa lenalidomidu dostarczają istotnych informacji dotyczących potencjalnych zagrożeń związanych ze stosowaniem tego leku. Dane te stanowią podstawę do oceny bezpieczeństwa przed wprowadzeniem do praktyki klinicznej i obejmują szereg badań przeprowadzonych na modelach zwierzęcych.¹

Toksyczność rozwojowa i teratogenność

Badania toksyczności rozwojowej przeprowadzone u małp wykazały, że lenalidomid podawany w dawkach od 0,5 do 4 mg/kg masy ciała na dobę powodował istotne wady wrodzone u potomstwa. Obserwowano szerokie spektrum zewnętrznych wad wrodzonych, w tym:²

• Atrezję odbytu – wrodzoną niedrożność odbytu
• Wady wrodzone kończyn górnych i dolnych, takie jak:
  • Kończyny zgięte
  • Kończyny skrócone
  • Kończyny wadliwie rozwinięte
  • Kończyny o braku rotacji (z lub bez części kończyny)
  • Oligodaktylia
  • Polidaktylia

Ponadto u pojedynczych płodów zaobserwowano różnorodne zmiany dotyczące narządów wewnętrznych, w tym:³

• Odbarwienie narządów
• Czerwone ogniska na różnych narządach
• Obecność niewielkiej bezbarwnej masy tkankowej powyżej zastawki przedsionkowo-komorowej
• Mały pęcherzyk żółciowy
• Wadliwie rozwinięta przepona

Badania toksyczności rozwojowej przeprowadzone u królików, którym podawano lenalidomid doustnie w dawkach 3, 10 i 20 mg/kg masy ciała na dobę, wykazały:⁴

• Brak płata środkowego płuc przy dawkach 10 i 20 mg/kg masy ciała na dobę (efekt zależny od dawki)
• Przemieszczenie nerek przy dawce 20 mg/kg masy ciała na dobę

Chociaż te zaburzenia rozwojowe obserwowano przy dawkach toksycznych dla samic, mogą być one przypisane bezpośredniemu działaniu leku. Przy dawkach 10 i 20 mg/kg masy ciała na dobę obserwowano również zmienność w obrębie tkanek miękkich i szkieletu płodów.⁵

Toksyczność ostra i przewlekła

Badania toksyczności ostrej wykazały, że lenalidomid może powodować wystąpienie ostrej toksyczności, przy czym minimalne dawki letalne po podaniu doustnym wynosiły powyżej 2000 mg/kg masy ciała na dobę u gryzoni. ^{2 000 mg/kg mc. na dobę u gryzoni.”>6}

W badaniach toksyczności przewlekłej na szczurach, wielokrotne podawanie doustne lenalidomidu w dawkach 75, 150 i 300 mg/kg masy ciała na dobę przez maksymalnie 26 tygodni spowodowało:⁷

• Odwracalne zwiększenie mineralizacji miedniczek nerkowych przy wszystkich trzech dawkach
• Efekt był bardziej zaznaczony u samic

Poziom, przy którym nie obserwuje się działań niepożądanych (NOAEL) określono na poniżej 75 mg/kg masy ciała na dobę, co stanowi wartość około 25-krotnie większą niż dobowa ekspozycja u ludzi oceniana na podstawie wartości AUC.⁸

U małp wielokrotne podawanie doustne lenalidomidu w dawkach 4 i 6 mg/kg/dobę przez maksymalnie 20 tygodni prowadziło do:⁹

• Zwiększonej śmiertelności
• Znacznej toksyczności, w tym:
  • Znacznej utraty masy ciała
  • Zmniejszenia liczby krwinek białych i czerwonych oraz płytek krwi
  • Krwotoków wielonarządowych
  • Zapalenia przewodu pokarmowego
  • Atrofii układu chłonnego i szpiku kostnego

W dłuższych badaniach na małpach, wielokrotne podawanie doustne lenalidomidu w dawkach 1 i 2 mg/kg masy ciała na dobę przez maksymalnie 1 rok spowodowało:¹⁰

• Odwracalne zmiany w komórkowości szpiku kostnego
• Niewielki spadek stosunku komórek mieloidalnych/erytroidalnych
• Atrofię grasicy

Ponadto obserwowano łagodne zmniejszenie liczby krwinek białych przy dawce 1 mg/kg masy ciała na dobę, co odpowiada w przybliżeniu tej samej dawce u ludzi, obliczanej poprzez porównanie wartości AUC.¹¹

Potencjał mutagenny i karcynogenny

Przeprowadzono szereg badań oceniających potencjał mutagenny lenalidomidu. Badania te obejmowały:¹²

Badania in vitro:

• Test mutacji bakterii
• Test na limfocytach ludzkich
• Test na komórkach chłoniaka myszy
• Test transformacji komórek zarodkowych chomika syryjskiego

Badania in vivo:

• Test mikrojąderek komórkowych szczura

Wszystkie przeprowadzone badania mutagenności ujawniły brak działania mutagennego lenalidomidu zarówno na poziomie genowym, jak i chromosomalnym.¹³

Warto zauważyć, że nie przeprowadzono badań karcynogenności lenalidomidu, które oceniłyby potencjał wywoływania nowotworów przy długotrwałej ekspozycji.¹⁴

Implikacje kliniczne danych przedklinicznych

Dane z badań przedklinicznych wskazują na potencjalne ryzyko teratogenne lenalidomidu, co jest istotne w praktyce klinicznej. Efekt teratogenny obserwowano zarówno u małp, jak i królików, co sugeruje, że podobne ryzyko może występować u ludzi. Z tego powodu lenalidomid jest przeciwwskazany w ciąży, a u kobiet w wieku rozrodczym konieczne jest stosowanie skutecznej antykoncepcji.

Obserwowane w badaniach przedklinicznych zaburzenia hematologiczne, szczególnie zmniejszenie liczby krwinek białych, znajdują odzwierciedlenie w profilu działań niepożądanych u pacjentów leczonych lenalidomidem, gdzie mielosupresja, w tym neutropenia i trombocytopenia, należy do najczęściej zgłaszanych zdarzeń niepożądanych.