Właściwości farmakokinetyczne lenalidomidu

Lenalidomid zawiera asymetryczny atom węgla, co umożliwia jego występowanie w dwóch czynnych optycznie postaciach: S(-) i R(+). Lek jest produkowany jako mieszanina racemiczna, przy czym względne stężenia enancjomerów S(-) i R(+) w osoczu wynoszą odpowiednio około 56% i 44%. Lenalidomid charakteryzuje się większą rozpuszczalnością w rozpuszczalnikach organicznych, jednak najlepiej rozpuszcza się w 0,1 N roztworze HCl.¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym na czczo zdrowym ochotnikom, lenalidomid ulega szybkiemu wchłanianiu, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (C_max) w czasie od 0,5 do 2 godzin po podaniu. Zarówno u pacjentów, jak i u zdrowych ochotników, stężenie maksymalne oraz pole pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) zwiększają się proporcjonalnie do dawki. Istotne jest, że wielokrotne dawkowanie nie powoduje znaczącej kumulacji leku w organizmie.²

Spożywanie posiłków o wysokiej zawartości tłuszczu i posiłków wysokokalorycznych równocześnie z przyjęciem leku zmniejsza jego wchłanianie. Badania na zdrowych ochotnikach wykazały, że taki posiłek powoduje około 20% zmniejszenie AUC oraz 50% obniżenie wartości C_max w osoczu. Jednak w głównych badaniach klinicznych przeprowadzonych u pacjentów ze szpiczakiem mnogim i zespołami mielodysplastycznymi, lenalidomid podawany był bez uwzględnienia przyjmowania pokarmu, co pozwoliło oszacować jego skuteczność oraz bezpieczeństwo w rzeczywistych warunkach stosowania. W związku z tym, lenalidomid może być podawany zarówno z jedzeniem, jak i bez jedzenia.³

Analiza populacyjna farmakokinetyki wykazała, że szybkość wchłaniania lenalidomidu po podaniu doustnym jest podobna u pacjentów niezależnie od rodzaju nowotworu układu krwiotwórczego.⁴

Dystrybucja

Lenalidomid charakteryzuje się niskim stopniem wiązania z białkami osocza. W badaniach in vitro z użyciem znakowanego radioaktywnie (¹⁴C)-lenalidomidu wykazano, że średni stopień wiązania z białkami osocza wynosi 23% u pacjentów ze szpiczakiem mnogim i 29% u zdrowych ochotników. Lek obecny jest również w spermie ludzkiej w stężeniu poniżej 0,01% dawki po przyjęciu 25 mg/dobę, jednak staje się niewykrywalny w spermie zdrowego mężczyzny po 3 dniach od zakończenia podawania substancji.⁵

Metabolizm i eliminacja

Badania metabolizmu in vitro wskazują, że lenalidomid nie jest metabolizowany przez enzymy cytochromu P450. Ten fakt ma istotne znaczenie kliniczne, ponieważ sugeruje, że podawanie lenalidomidu z produktami leczniczymi hamującymi enzymy cytochromu P450 nie powinno powodować metabolicznych interakcji. Dodatkowo, wyniki badań in vitro wykazały, że lenalidomid nie ma działania hamującego na CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A lub UGT1A1, co znacznie zmniejsza prawdopodobieństwo wystąpienia klinicznie istotnych interakcji podczas jednoczesnego podawania lenalidomidu i substratów tych enzymów.⁶

Istotne informacje dotyczące transporterów lekowych wskazują, że lenalidomid nie jest substratem dla wielu transporterów, w tym:⁷

• Białka oporności raka piersi (BCRP)
• Transporterów MRP1, MRP2 oraz MRP3 z rodziny białek oporności wielolekowej
• Transporterów anionów organicznych OAT1 oraz OAT3
• Polipeptydu transportującego aniony organiczne 1B1 (OAT1B1)
• Transporterów kationów organicznych OCT1 oraz OCT2
• Białka ekstruzji wielolekowej i toksyn MATE1
• Transporterów kationów organicznych OCTN1 i OCTN2

Badania in vivo potwierdzają dodatkowo, że lenalidomid nie ma działania hamującego na pompę eksportującą sole kwasów żółciowych (BSEP), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 oraz OCT2.⁸

Lenalidomid jest wydalany głównie przez nerki. Wydalanie nerkowe stanowi aż 90% całkowitego wydalania leku, natomiast 4% lenalidomidu wydalane jest z kałem. Co istotne, większość leku (82% dawki) wydalana jest w niezmienionej postaci z moczem, co wskazuje na niewielki stopień metabolizmu. Pozostałe metabolity to hydroksy-lenalidomid (4,59% wydalonej dawki) oraz N-acetylo-lenalidomid (1,83% wydalonej dawki).⁹

Klirens nerkowy lenalidomidu przekracza szybkość filtracji kłębuszkowej, co sugeruje, że lek jest wydalany przynajmniej częściowo w mechanizmie aktywnego transportu.¹⁰

Okres półtrwania lenalidomidu w osoczu u zdrowych ochotników po podaniu dawek od 5 do 25 mg na dobę wynosi około 3 godziny (zakres 3-5 godzin). U pacjentów ze szpiczakiem mnogim, zespołami mielodysplastycznymi lub z chłoniakiem z komórek płaszcza okres półtrwania mieści się w zakresie od 3 do 5 godzin.¹¹

Farmakokinetyka w wybranych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Chociaż nie przeprowadzono specjalnych badań klinicznych mających na celu ustalenie farmakokinetyki lenalidomidu u osób w podeszłym wieku, to analizy populacyjne obejmujące osoby w wieku od 39 do 85 lat wykazały, że klirens lenalidomidu nie jest zależny od wieku. Oznacza to, że ekspozycja na lek w osoczu nie zmienia się istotnie wraz z wiekiem pacjenta. Należy jednak zauważyć, że u pacjentów w podeszłym wieku istnieje większe prawdopodobieństwo występowania zmniejszonej czynności nerek, co może wymagać dostosowania dawki. Z tego powodu zaleca się zachowanie ostrożności podczas doboru dawki oraz monitorowanie czynności nerek u tych pacjentów.¹²

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone u osób z zaburzeniem czynności nerek (niezwiązanym z nowotworami) dostarczyły istotnych informacji dotyczących wpływu funkcji nerek na farmakokinetykę lenalidomidu. W badaniach tych wykorzystano dwie metody oceny czynności nerek:¹³

• Klirens kreatyniny w moczu mierzony w ciągu 24 godzin
• Klirens kreatyniny szacowany na podstawie wzoru Cockcrofta-Gaulta

Wyniki wskazują na istotną zależność między czynnością nerek a farmakokinetyką leku. Wraz z pogorszeniem czynności nerek (poniżej 50 ml/min) następuje proporcjonalne zmniejszenie całkowitego klirensu lenalidomidu, co prowadzi do zwiększenia AUC. W porównaniu do grupy łączonej osób z prawidłową czynnością nerek i osób z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek, AUC było większe:¹⁴

• Około 2,5-krotnie u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek
• Około 4-krotnie u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek
• Około 5-krotnie u osób z chorobą nerek w fazie końcowej

Wraz ze zmniejszeniem wydolności nerek wydłuża się również okres półtrwania lenalidomidu z około 3,5 godziny u osób z klirensem kreatyniny powyżej 50 ml/min do ponad 9 godzin u osób ze zmniejszoną rezerwą czynnościową nerek poniżej 50 ml/min. Istotne jest, że zaburzenia czynności nerek nie wpływają na wchłanianie lenalidomidu po podaniu doustnym – wartość C_max pozostaje podobna u osób zdrowych oraz u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.¹⁵

Istotną informacją kliniczną jest to, że około 30% lenalidomidu zostaje usunięte z organizmu podczas pojedynczej 4-godzinnej dializy.¹⁶

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Dane dotyczące farmakokinetyki lenalidomidu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone. Analizy populacyjne objęły jedynie osoby z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (N=16, bilirubina całkowita >1 do ≤1,5 × górna granica normy (GGN) lub aktywność aminotransferazy asparaginianowej (AST) > GGN). Wykazano, że łagodne zaburzenie czynności wątroby nie wpływa na klirens lenalidomidu, a tym samym na ekspozycję na lek w osoczu. Brak jest jednak danych dotyczących pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby o nasileniu umiarkowanym lub ciężkim.¹⁷

Inne czynniki wewnętrzne

Badania populacyjne dotyczące farmakokinetyki lenalidomidu wykazały, że następujące czynniki nie mają istotnego klinicznie wpływu na klirens lenalidomidu u dorosłych pacjentów:¹⁸

• Masa ciała (w zakresie 33-135 kg)
• Płeć
• Rasa
• Rodzaj nowotworu układu krwiotwórczego