Właściwości farmakokinetyczne
Leflunomide Orion 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne leku Leflunomide Orion

Leflunomid, substancja czynna leku Leflunomide Orion, podlega złożonym procesom farmakokinetycznym, które bezpośrednio wpływają na jego działanie terapeutyczne w organizmie. Lek ten stosowany w terapii reumatoidalnego zapalenia stawów charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, obejmującym przekształcanie w aktywny metabolit, wchłanianie, dystrybucję, metabolizm oraz eliminację z organizmu.¹

Biotransformacja leflunomidu do aktywnego metabolitu

Leflunomid ulega szybkiej biotransformacji do aktywnego metabolitu A771726 w procesie metabolizmu pierwszego przejścia, który zachodzi głównie w ścianie jelit oraz wątrobie. Proces ten polega na otwarciu pierścienia cząsteczki leflunomidu. W badaniach z udziałem zdrowych ochotników, którym podano znakowany izotopowo 14C-leflunomid, niezmieniona postać substancji czynnej zwykle nie była wykrywana w osoczu, moczu czy kale. W niektórych badaniach wykrywano niezmieniony leflunomid w osoczu, jednak w minimalnych stężeniach rzędu nanogramów na mililitr. Jedynym regularnie wykrywanym metabolitem był znakowany radioaktywnie A771726, odpowiedzialny za wszystkie działania terapeutyczne leflunomidu in vivo.²

Wchłanianie

Badania z wykorzystaniem leku znakowanego izotopem 14C wykazały, że leflunomid charakteryzuje się wysokim stopniem wchłaniania z przewodu pokarmowego – od 82% do 95% podanej dawki ulega absorpcji. Czas osiągnięcia maksymalnego stężenia metabolitu A771726 w osoczu jest zróżnicowany i może wynosić od 1 do 24 godzin po podaniu pojedynczej dawki. Co istotne z klinicznego punktu widzenia, obecność pokarmu nie wpływa znacząco na stopień wchłaniania leflunomidu, co pozwala na podawanie leku niezależnie od posiłków.³

Charakterystyczną cechą farmakokinetyki leflunomidu jest bardzo długi biologiczny okres półtrwania metabolitu A771726, wynoszący około 2 tygodnie. Z tego powodu w praktyce klinicznej stosuje się dawkę nasycającą 100 mg leflunomidu przez 3 doby, co pozwala na szybsze osiągnięcie stanu równowagi metabolitu w osoczu. Bez zastosowania dawki nasycającej, stałe stężenie metabolitu w osoczu osiągane byłoby dopiero po około 2 miesiącach terapii.⁴

Badania kliniczne u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów potwierdziły liniowość parametrów farmakokinetycznych metabolitu A771726 w zakresie dawek 5-25 mg. Wykazano ścisłą zależność między efektem klinicznym, stężeniem metabolitu A771726 w osoczu i zastosowaną dawką dobową leflunomidu. Przy standardowym dawkowaniu 20 mg na dobę, średnie stężenie A771726 w osoczu w stanie równowagi wynosi około 35 μg/mL. W stanie równowagi, stężenie metabolitu w osoczu kumuluje się około 33-35 razy w porównaniu do podania dawki pojedynczej.⁵

Dystrybucja

Metabolit A771726 charakteryzuje się intensywnym wiązaniem z białkami osocza, głównie z albuminami. Wolna frakcja metabolitu A771726, czyli niezwiązana z białkami, wynosi zaledwie około 0,62%. Wiązanie A771726 z białkami przebiega liniowo w zakresie dawek terapeutycznych. Wiązanie to jest zmniejszone i bardziej zróżnicowane u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów lub przewlekłą niewydolnością nerek.⁶

Wysoki stopień wiązania A771726 z białkami może prowadzić do istotnych interakcji lekowych poprzez wypieranie innych leków z połączeń białkowych. Badania in vitro wykazały, że:

• Warfaryna w stężeniach stosowanych klinicznie nie wchodzi w interakcje z A771726 na poziomie wiązania z białkami osocza⁷
• Ibuprofen i diklofenak nie wypierają A771726 z połączeń z białkami⁸
• Tolbutamid zwiększa wolną frakcję A771726 dwu- do trzykrotnie⁹
• Z kolei A771726 wypiera ibuprofen, diklofenak i tolbutamid z połączeń białkowych, zwiększając ich wolne frakcje o 10 do 50%¹⁰

Mała pozorna objętość dystrybucji (około 11 litrów) koreluje ze znacznym stopniem wiązania A771726 z białkami. Nie stwierdzono preferencyjnego wychwytu leku przez erytrocyty.¹¹

Metabolizm

Leflunomid podlega złożonemu procesowi metabolizmu, prowadzącemu do powstania jednego głównego metabolitu (A771726) oraz kilku metabolitów o mniejszym znaczeniu, w tym TFMA (4-trifluorometyloanilina). Biotransformacja leflunomidu do A771726 oraz dalszy metabolizm tego związku nie są kontrolowane przez pojedynczy enzym, a zachodzą zarówno w mikrosomach, jak i cytoplazmie komórek.¹²

Badania interakcji z cymetydyną (niespecyficzny inhibitor cytochromu P-450) i ryfampicyną (niespecyficzny aktywator cytochromu P-450) wskazują, że enzymy cytochromu P-450 uczestniczą w metabolizmie leflunomidu jedynie w niewielkim stopniu.¹³

Eliminacja

Eliminacja metabolitu A771726 jest procesem powolnym, z wartością klirensu wynoszącą około 31 mL/h. Okres półtrwania w fazie eliminacji u pacjentów wynosi w przybliżeniu 2 tygodnie. Po podaniu znakowanego izotopowo leflunomidu, radioaktywność wydalana jest równomiernie zarówno z kałem (prawdopodobnie poprzez wydzielanie z żółcią), jak i z moczem.¹⁴

Metabolit A771726 można wykryć w moczu i kale nawet po 36 dniach od podania pojedynczej dawki leku. Główne metabolity wydalane z moczem to glukuronidowe pochodne leflunomidu (oznaczane w próbkach pobieranych w czasie od 0 do 24 godzin) oraz pochodne kwasu oksalinowego A771726. Głównym metabolitem wydalanym z kałem jest natomiast A771726.¹⁵

Istotne z klinicznego punktu widzenia jest możliwość przyspieszenia eliminacji leku poprzez procedurę wypłukiwania. Badania wykazały, że podanie doustnie zawiesiny węgla aktywnego lub cholestyraminy prowadzi do szybkiego i znacznego zwiększenia wydalania A771726 oraz obniżenia jego stężenia w osoczu. Działanie to wynika z mechanizmu usuwania metabolitu z przewodu pokarmowego i/lub przerwania krążenia jelitowo-wątrobowego.¹⁶

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach pacjentów

Zaburzenia czynności nerek

Przeprowadzono badania farmakokinetyczne u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, którym podano leflunomid w dawce jednorazowej 100 mg. Badania objęły trzy osoby poddawane hemodializie oraz trzy osoby poddawane ciągłej dializie otrzewnowej (CAPD). Stwierdzono, że farmakokinetyka A771726 u pacjentów poddawanych CAPD była podobna do obserwowanej u zdrowych ochotników. Natomiast u pacjentów hemodializowanych zaobserwowano szybszą eliminację A771726, co nie było jednak spowodowane usuwaniem leku podczas dializy.¹⁷

Zaburzenia czynności wątroby

Brak jest szczegółowych danych dotyczących farmakokinetyki leflunomidu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Jednakże, biorąc pod uwagę, że metabolit A771726 w znacznym stopniu wiąże się z białkami, podlega metabolizmowi w wątrobie i jest wydalany z żółcią, należy spodziewać się, że procesy te mogą być zaburzone w przypadku dysfunkcji wątroby.¹⁸

Dzieci i młodzież

Właściwości farmakokinetyczne A771726 zostały zbadane w grupie 73 dzieci z młodzieńczym reumatoidalnym zapaleniem stawów (JRA) z zajęciem wielu stawów, w wieku od 3 do 17 lat. Wyniki analizy parametrów farmakokinetycznych w tej populacji wykazały zmniejszoną ekspozycję układową (mierzoną jako Css) na A771726 wśród dzieci o masie ciała ≤ 40 kg, w porównaniu z dorosłymi pacjentami z reumatoidalnym zapaleniem stawów.¹⁹

Osoby w podeszłym wieku

Dane dotyczące parametrów farmakokinetycznych leflunomidu u osób w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) są ograniczone. Dostępne informacje wskazują jednak, że wartości tych parametrów są zbliżone do obserwowanych u osób dorosłych w młodszym wieku.^{65 lat) są ograniczone, wiadomo jednak, że wartości tych parametrów są zbliżone do wartości u osób dorosłych w młodszym wieku.”>20}