Interakcje leku
Leflunomide Orion 20 mg

Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Leflunomid, jako lek stosowany w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów, wchodzi w liczne interakcje z innymi produktami leczniczymi. Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie u osób dorosłych, co należy uwzględnić przy stosowaniu tego leku.¹

Potencjalne interakcje z lekami hepatotoksycznymi i wpływającymi na układ krwiotwórczy

Należy zachować szczególną ostrożność przy równoczesnym stosowaniu leflunomidu z produktami leczniczymi wykazującymi toksyczne działanie na wątrobę lub układ krwiotwórczy. Nasilenie objawów niepożądanych może wystąpić w przypadku, gdy takie leki podawane są bezpośrednio przed, równocześnie lub krótko po zakończeniu terapii leflunomidem, zwłaszcza gdy nie przestrzegano zalecanego okresu wymywania.² W początkowym okresie po zmianie terapii zaleca się ścisłe monitorowanie aktywności enzymów wątrobowych oraz parametrów hematologicznych.³

Interakcje z metotreksatem

Jednoczesne podawanie leflunomidu i metotreksatu wymaga szczególnej uwagi. W badaniu z udziałem 30 pacjentów, którym podawano równocześnie leflunomid (w dawce od 10 do 20 mg na dobę) i metotreksat (w dawce od 10 do 25 mg na tydzień), zaobserwowano u 5 pacjentów dwu do trzykrotne zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych.⁴ U wszystkich tych pacjentów aktywność enzymów wątrobowych powróciła do normy – w 2 przypadkach bez konieczności przerwania podawania obu leków, w 3 przypadkach po odstawieniu leflunomidu.⁵

Dodatkowo, u 5 innych pacjentów wystąpiło ponad trzykrotne, w stosunku do normy, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. Także u tych pacjentów nieprawidłowości ustąpiły – w 2 przypadkach bez konieczności przerwania podawania obu leków, w 3 przypadkach po odstawieniu leflunomidu.⁶

Warto podkreślić, że nie obserwowano interakcji farmakokinetycznej między leflunomidem (10-20 mg/dobę) i metotreksatem (10-25 mg/tydzień) podawanych chorym z reumatoidalnym zapaleniem stawów.⁷

Interakcje ze szczepieniami

Brak danych klinicznych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa szczepień podczas leczenia leflunomidem.⁸ Z tego powodu nie zaleca się szczepień szczepionkami zawierającymi żywe, atenuowane szczepy drobnoustrojów podczas terapii leflunomidem.⁹ Planując podanie takiej szczepionki po zakończeniu leczenia leflunomidem, należy uwzględnić długi okres półtrwania tego leku.¹⁰

Interakcje z warfaryną i innymi przeciwzakrzepowymi pochodnymi kumaryny

Podczas jednoczesnego stosowania leflunomidu i warfaryny zgłaszano przypadki wydłużonego czasu protrombinowego.¹¹ W badaniu farmakologicznym dla A771726 (aktywny metabolit leflunomidu) zaobserwowano interakcję farmakodynamiczną z warfaryną.¹²

Powtarzane dawki A771726 nie miały wpływu na farmakokinetykę S-warfaryny, co wskazuje, że metabolit ten nie jest inhibitorem ani induktorem CYP2C9.¹³ Jednak podczas jednoczesnego podawania A771726 z warfaryną zaobserwowano 25% zmniejszenie maksymalnego współczynnika INR w porównaniu z warfaryną podawaną samodzielnie.¹⁴

Z tego powodu podczas jednoczesnego podawania warfaryny lub innych przeciwzakrzepowych pochodnych kumaryny zaleca się ścisłą kontrolę międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) oraz dokładne monitorowanie pacjenta.¹⁵

Interakcje z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi i kortykosteroidami

U pacjentów przyjmujących niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) i/lub kortykosteroidy można kontynuować ich podawanie po rozpoczęciu leczenia leflunomidem.¹⁶

Wpływ innych produktów leczniczych na leflunomid

Cholestyramina i węgiel aktywowany

Nie zaleca się podawania cholestyraminy lub węgla aktywowanego pacjentom leczonym leflunomidem, ponieważ prowadzi to do szybkiego zmniejszenia stężenia A771726 (aktywnego metabolitu leflunomidu) w osoczu.¹⁷ Mechanizm ten prawdopodobnie polega na przerwaniu krążenia jelitowo-wątrobowego metabolitu i/lub usuwaniu A771726 ze światła przewodu pokarmowego.¹⁸

Inhibitory i induktory CYP450

Badania in vitro na ludzkich mikrosomach wątrobowych sugerują, że w metabolizmie leflunomidu uczestniczą izoenzymy cytochromu P450 (CYP) 1A2, 2C19 oraz 3A4.¹⁹

Badania interakcji in vivo z użyciem leflunomidu i cymetydyny (niespecyficzny słaby inhibitor cytochromu P-450) wykazały brak istotnego wpływu na ekspozycję na A771726.²⁰

Z kolei podanie pojedynczej dawki leflunomidu osobom otrzymującym wielokrotne dawki ryfampicyny (niespecyficzny aktywator cytochromu P-450) spowodowało zwiększenie stężenia A771726 o blisko 40%, przy czym AUC nie uległo znaczącej zmianie. Mechanizm tego działania nie został w pełni wyjaśniony.²¹

Wpływ leflunomidu na inne produkty lecznicze

Doustne leki antykoncepcyjne

W badaniach z udziałem zdrowych ochotniczek, którym podawano jednocześnie leflunomid i trójfazowy lek antykoncepcyjny zawierający 30 μg etynyloestradiolu, nie stwierdzono zmniejszenia skuteczności leku antykoncepcyjnego.²² Po powtarzanych dawkach A771726 zaobserwowano zwiększenie średniego Cmax oraz AUC0-24 etynylestradiolu i lewonorgestrelu.²³ Chociaż nie przewiduje się, aby ta interakcja wpływała negatywnie na skuteczność doustnych leków antykoncepcyjnych, należy zwrócić uwagę na typ stosowanego leku antykoncepcyjnego.²⁴

Leki metabolizowane przez CYP2C8

Po powtarzanych dawkach A771726 wystąpiło zwiększenie średniego Cmax oraz AUC repaglinidu (odpowiednio 1,7- oraz 2,4-krotne), co sugeruje, że A771726 jest inhibitorem CYP2C8 in vivo.²⁵ W związku z tym zaleca się monitorowanie pacjentów stosujących jednocześnie leki metabolizowane przez CYP2C8, takie jak repaglinid, paklitaksel, pioglitazon lub rozyglitazon, ponieważ może u nich dochodzić do zwiększonej ekspozycji na te leki.²⁶

Leki metabolizowane przez CYP1A2

Powtarzane dawki A771726 zmniejszały średnie Cmax oraz AUC kofeiny (substratu CYP1A2) odpowiednio o 18% oraz 55%, co sugeruje, że A771726 może być słabym induktorem CYP1A2 in vivo.²⁷ Produkty lecznicze metabolizowane przez CYP1A2 (takie jak duloksetyna, alosetron, teofilina i tyzanidyna) należy stosować z ostrożnością podczas leczenia leflunomidem, gdyż może to prowadzić do zmniejszenia skuteczności tych produktów.²⁸

Substraty transportera anionów organicznych 3 (OAT3)

Po powtarzanych dawkach A771726 wystąpiło zwiększenie średniego Cmax oraz AUC cefakloru (odpowiednio 1,43- oraz 1,54-krotne), co sugeruje, że A771726 jest inhibitorem OAT3 in vivo.²⁹ W związku z tym zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego podawania substratów OAT3, takich jak cefaklor, benzylpenicylina, cyprofloksacyna, indometacyna, ketoprofen, furosemid, cymetydyna, metotreksat, zydowudyna.³⁰

Substraty BCRP i OATP1B1/B3

Po powtarzanych dawkach A771726 wystąpiło zwiększenie średniego Cmax oraz AUC rozuwastatyny (odpowiednio 2,65- oraz 2,51-krotne).³¹ Mimo zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę w osoczu, nie zaobserwowano wpływu na aktywność reduktazy HMG-CoA.³² Przy jednoczesnym stosowaniu tych leków, dawka rozuwastatyny nie powinna przekraczać 10 mg raz na dobę.³³ Należy również zachować ostrożność przy jednoczesnym podawaniu innych substratów BCRP oraz substratów polipeptydów z rodziny OATP, zwłaszcza inhibitorów reduktazy HMG-CoA.³⁴

Interakcje leflunomidu z alkoholem

Chociaż w dostępnych danych klinicznych brakuje bezpośrednich informacji o interakcjach leflunomidu z alkoholem, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania. Zarówno leflunomid jak i alkohol mogą wykazywać działanie hepatotoksyczne, co może prowadzić do nasilenia toksycznego wpływu na wątrobę.

Potencjalne mechanizmy interakcji leflunomidu z alkoholem mogą obejmować:

• Sumowanie się efektów hepatotoksycznych obu substancji, co może zwiększać ryzyko uszkodzenia wątroby
• Wpływ na metabolizm leflunomidu, co może potencjalnie zmieniać jego farmakokinetykę
• Nasilenie działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego

Ze względu na długi okres półtrwania aktywnego metabolitu leflunomidu (A771726), efekty interakcji z alkoholem mogą utrzymywać się przez dłuższy czas. Zaleca się unikanie spożywania alkoholu podczas terapii leflunomidem oraz monitorowanie funkcji wątroby u pacjentów, którzy nie mogą całkowicie zaprzestać spożywania alkoholu.

Tabela interakcji leflunomidu z innymi lekami