Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania leku Leflunomide Orion

Leflunomide Orion zawiera substancję czynną leflunomid, stosowaną w leczeniu chorób reumatycznych. Ze względu na specyficzne mechanizmy działania leku oraz jego długi biologiczny okres półtrwania, stosowanie Leflunomide Orion wymaga przestrzegania określonych środków ostrożności i prowadzenia systematycznego monitorowania stanu pacjenta. Poniższe wytyczne określają najważniejsze informacje dotyczące bezpiecznego stosowania leku.¹

Długi biologiczny okres półtrwania aktywnego metabolitu

Czynny metabolit leflunomidu – A771726 charakteryzuje się długim biologicznym okresem półtrwania wynoszącym zwykle od 1 do 4 tygodni. Oznacza to, że nawet po zaprzestaniu leczenia leflunomidem mogą wystąpić ciężkie działania niepożądane takie jak uszkodzenie wątroby, toksyczne działanie na układ krwiotwórczy lub reakcje alergiczne. W przypadku wystąpienia takich działań lub w sytuacjach, gdy konieczne jest szybkie usunięcie A771726 z organizmu, należy zastosować specjalną procedurę wymywania, którą można powtórzyć, jeśli jest to uzasadnione klinicznie.²

Reakcje dotyczące wątroby

Podczas leczenia leflunomidem odnotowano bardzo rzadkie przypadki ciężkiego uszkodzenia wątroby, ze zgonami włącznie. Większość tych przypadków wystąpiła w ciągu pierwszych 6 miesięcy terapii i często dotyczyła pacjentów, którym równocześnie podawano inne hepatotoksyczne produkty lecznicze. Z tego względu konieczne jest rygorystyczne przestrzeganie zaleceń dotyczących monitorowania pacjentów.³

Przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem należy kontrolować aktywność AlAT (SGPT) oraz kontynuować te badania:

• Co dwa tygodnie podczas pierwszych sześciu miesięcy leczenia
• Następnie w odstępach 8-tygodniowych

Postępowanie w przypadku podwyższonej aktywności AlAT (SGPT) przedstawia się następująco:

• Aktywność 2-3 razy większa niż górna granica normy: należy rozważyć zmniejszenie dawki z 20 mg do 10 mg i monitorować w odstępach tygodniowych
• Aktywność utrzymująca się na poziomie 2 razy wyższym od górnej granicy normy lub aktywność powyżej 3 razy większa od górnej granicy normy: należy przerwać podawanie leflunomidu i rozpocząć procedurę wymywania

Po przerwaniu podawania leflunomidu zaleca się dalsze monitorowanie aktywności enzymów wątrobowych do momentu uzyskania prawidłowych wyników. W trakcie stosowania leflunomidu nie wolno spożywać alkoholu ze względu na możliwość wystąpienia dodatkowego działania uszkadzającego wątrobę.⁴

Należy pamiętać, że aktywny metabolit leflunomidu, A771726, w dużym stopniu wiąże się z białkami, jest metabolizowany przez wątrobę i wydzielany z żółcią. Może to powodować zwiększone stężenie metabolitu w osoczu u pacjentów z hipoproteinemią. Leflunomide Orion jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężką hipoproteinemią lub zaburzeniem czynności wątroby.⁵

Reakcje dotyczące układu krwiotwórczego

Przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem oraz w trakcie terapii należy regularnie kontrolować morfologię krwi, w tym oznaczenie całkowitej liczby i obrazu białych krwinek oraz liczby płytek krwi, według następującego schematu:

• Co 2 tygodnie przez pierwsze 6 miesięcy stosowania leku
• Następnie co 8 tygodni

Należy pamiętać, że ryzyko wystąpienia zaburzeń hematologicznych jest większe u pacjentów:

• U których przed leczeniem występowała niedokrwistość, leukopenia i/lub trombocytopenia
• Z zaburzeniem czynności szpiku
• Zagrożonych ryzykiem zahamowania czynności szpiku

W przypadku wystąpienia zaburzeń hematologicznych należy rozważyć przeprowadzenie procedury wymywania w celu zmniejszenia stężenia A771726 w osoczu. Jeżeli pojawią się ciężkie zaburzenia hematologiczne, w tym pancytopenia, konieczne jest przerwanie podawania leflunomidu oraz innych jednocześnie stosowanych produktów leczniczych o działaniu hamującym czynność szpiku, a także rozpoczęcie procedury wymywania.⁶

Jednoczesne stosowanie z innymi produktami leczniczymi

Należy zachować szczególną ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu leflunomidu z innymi lekami, ze względu na ryzyko interakcji i nasilenia działań niepożądanych:

• Nie przeprowadzono randomizowanych badań dotyczących stosowania leflunomidu z lekami przeciwmalarycznymi stosowanymi w chorobach reumatycznych (np. chlorochina i hydroksychlorochina), produktami zawierającymi złoto podawanymi doustnie lub domięśniowo, D-penicylaminą, azatiopryną i innymi lekami immunosupresyjnymi, w tym inhibitorami czynnika martwicy nowotworów TNF-α (z wyjątkiem metotreksatu)
• Nie zaleca się jednoczesnego podawania leflunomidu z innymi produktami leczniczymi należącymi do grupy DMARD (np. metotreksat), ponieważ może to prowadzić do wystąpienia addytywnego lub nawet synergistycznego działania toksycznego (np. działanie hepato- lub hematotoksyczne)
• Nie zaleca się jednoczesnego podawania teryflunomidu z leflunomidem, gdyż leflunomid jest związkiem macierzystym teryflunomidu

Ryzyko związane z jednoczesnym stosowaniem powyższych produktów leczniczych jest nieznane, szczególnie w przypadku długotrwałego leczenia.⁷

Zamiana na inny produkt leczniczy

Ze względu na długi okres utrzymywania się leflunomidu w organizmie, zamiana na inny produkt leczniczy z grupy DMARD (np. metotreksat) bez przeprowadzenia procedury wymywania może zwiększyć ryzyko wystąpienia działania addytywnego (np. interakcja kinetyczna, działanie toksyczne na narządy) nawet po długim czasie od zmiany produktu leczniczego.

Podobnie, niedawno stosowane leczenie produktami leczniczymi działającymi toksycznie na wątrobę lub układ krwiotwórczy (np. metotreksat) może nasilać działania niepożądane. Przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem należy dokładnie ocenić stosunek spodziewanych korzyści do możliwego ryzyka i zaleca się ścisłe monitorowanie pacjenta w pierwszym okresie po zmianie produktu leczniczego.⁸

Reakcje skórne

Podczas terapii leflunomidem mogą wystąpić różne reakcje skórne, wymagające szczególnej uwagi:

• W przypadku wrzodziejącego zapalenia jamy ustnej należy przerwać leczenie leflunomidem
• Odnotowano bardzo rzadkie przypadki zespołu Stevensa-Johnsona, toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka oraz wysypki polekowej z eozynofilią oraz objawami ogólnymi (DRESS). W przypadku wystąpienia zmian skórnych i/lub zmian na błonach śluzowych, które budzą obawę przekształcenia w te ciężkie reakcje, należy przerwać stosowanie leflunomidu i natychmiast wdrożyć procedurę wymywania. Ponowne podawanie leflunomidu w takim przypadku jest przeciwwskazane
• Po zastosowaniu leflunomidu odnotowano występowanie łuszczycy krostkowej oraz nasilenie się łuszczycy. W takiej sytuacji można rozważyć przerwanie leczenia, biorąc pod uwagę nasilenie choroby pacjenta
• U pacjentów leczonych leflunomidem mogą wystąpić owrzodzenia skóry. Jeśli przypuszcza się, że są one związane z przyjmowaniem leflunomidu lub jeśli owrzodzenia utrzymują się pomimo odpowiedniego leczenia, należy rozważyć zaprzestanie stosowania leflunomidu i przeprowadzenie procedury jego wymywania

Decyzja o wznowieniu podawania leflunomidu po wystąpieniu owrzodzeń skóry powinna być oparta na ocenie klinicznej poprawności gojenia się ran.⁹

Zakażenia

Leflunomid, jako lek o właściwościach immunosupresyjnych, może zwiększać podatność pacjentów na zakażenia, w tym zakażenia oportunistyczne. Zakażenia te mogą mieć ciężki przebieg i powodować konieczność wczesnego i intensywnego leczenia. W przypadku wystąpienia ciężkiego, nie poddającego się leczeniu zakażenia konieczne może być przerwanie stosowania leflunomidu i wdrożenie procedury wymywania.¹⁰

Odnotowano rzadkie przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML) u pacjentów stosujących leflunomid jednocześnie z innymi lekami immunosupresyjnymi.¹¹

Przed rozpoczęciem leczenia wszystkich pacjentów należy poddać ocenie w kierunku aktywnej oraz nieaktywnej („utajonej”) gruźlicy, zgodnie z lokalnymi zaleceniami. Ocena ta może obejmować:

• Wywiad medyczny
• Możliwy uprzedni kontakt z gruźlicą
• Odpowiednie badanie przesiewowe takie jak prześwietlenie płuc, próba tuberkulinowa i/lub test uwalniania interferonu-gamma

Należy pamiętać o ryzyku fałszywie ujemnych wyników skórnej próby tuberkulinowej, zwłaszcza u pacjentów ciężko chorych lub z obniżoną odpornością. Pacjenci z gruźlicą w wywiadzie powinni być uważnie monitorowani ze względu na możliwość ponownego uaktywnienia się infekcji.¹²

Reakcje dotyczące układu oddechowego

Istnieją doniesienia o występowaniu podczas leczenia leflunomidem śródmiąższowych chorób płuc, a także rzadko o przypadkach nadciśnienia płucnego. Ryzyko ich wystąpienia może być większe u pacjentów z śródmiąższową chorobą płuc w wywiadzie. Śródmiąższowe choroby płuc, które w trakcie leczenia mogą rozwinąć się w postaci ostrej, są chorobami stanowiącymi potencjalne zagrożenie życia. Pojawienie się objawów ze strony układu oddechowego, takich jak kaszel i duszność, może stanowić powód odstawienia produktu leczniczego i wdrożenia odpowiedniego postępowania diagnostycznego.¹³

Neuropatia obwodowa

U pacjentów przyjmujących leflunomid odnotowano przypadki wystąpienia neuropatii obwodowej. U większości pacjentów objawy ustąpiły po zaprzestaniu podawania leku. Jednakże, obserwowano znaczną zmienność w wyniku końcowym – u niektórych pacjentów objawy neuropatii ustąpiły całkowicie, a u innych pozostały trwałe. Czynniki zwiększające ryzyko neuropatii obwodowej to:

• Wiek powyżej 60 lat
• Jednoczesne przyjmowanie leków neurotoksycznych
• Cukrzyca

Jeśli u pacjenta przyjmującego leflunomid rozwija się neuropatia obwodowa, należy rozważyć przerwanie stosowania leku i przeprowadzenie procedury wymywania.¹⁴

Zapalenie okrężnicy

U pacjentów leczonych leflunomidem zgłaszano zapalenie okrężnicy, w tym mikroskopowe zapalenie okrężnicy. U pacjentów leczonych leflunomidem, u których wystąpiła niewyjaśniona, przewlekła biegunka, należy przeprowadzić odpowiednie procedury diagnostyczne.¹⁵

Ciśnienie krwi

Przed rozpoczęciem leczenia leflunomidem należy skontrolować ciśnienie krwi, badania takie należy również wykonywać okresowo w trakcie leczenia.¹⁶

Prokreacja (zalecenia dla mężczyzn)

Mężczyzn należy uprzedzić o możliwości przenoszenia przez męski układ rozrodczy toksycznego działania leflunomidu na płód. Dlatego podczas leczenia powinni oni stosować skuteczną antykoncepcję. Brak dokładnych danych o możliwości przenoszenia przez męski układ rozrodczy działania toksycznego na płód, gdyż nie prowadzono odnośnych badań z udziałem zwierząt.

Mężczyzna planujący ojcostwo powinien:

1. Przerwać przyjmowanie leflunomidu
2. Przyjmować przez co najmniej 11 dni 8 g cholestyraminy 3 razy na dobę lub 50 g sproszkowanego węgla aktywowanego 4 razy na dobę
3. Wykonać dwa oznaczenia stężenia A771726 w osoczu w odstępie co najmniej 14 dni

Jeżeli w obu oznaczeniach stężenie jest mniejsze niż 0,02 mg/L i nie zwiększa się przez co najmniej 3 miesiące, to ryzyko toksycznego działania na płód jest bardzo małe.¹⁷

Procedura wymywania

Procedura wymywania polega na podawaniu:

• 8 g cholestyraminy 3 razy na dobę, lub
• Alternatywnie, 50 g sproszkowanego węgla aktywnego 4 razy na dobę

Czas całkowitego usuwania produktu leczniczego wynosi zwykle 11 dni i może ulec zmianie, w zależności od obrazu klinicznego lub wyników badań laboratoryjnych.¹⁸

Zakłócenie w określaniu stężenia jonów wapniowych

Podczas leczenia leflunomidem i/lub teryflunomidem (czynny metabolit leflunomidu) wyniki pomiaru stężenia jonów wapniowych mogą być fałszywie zaniżone, w zależności od rodzaju wykorzystywanego w badaniu analizatora jonów wapniowych (np. analizator gazometryczny). Dlatego u pacjentów leczonych leflunomidem lub teryflunomidem należy kwestionować wiarygodność zaobserwowanego zmniejszonego stężenia jonów wapniowych. Jeśli wyniki pomiarów budzą wątpliwości, zaleca się określenie całkowitego stężenia wapnia w surowicy skorygowanego o stężenie albumin.¹⁹

Laktoza

Produkt leczniczy Leflunomide Orion zawiera laktozę. Nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.²⁰

Monitorowanie pacjenta w trakcie leczenia leflunomidem