Właściwości farmakodynamiczne leflunomidu

Leflunomid jest lekiem immunosupresyjnym należącym do grupy selektywnych leków immunosupresyjnych (kod ATC: L04AA13). Wykazuje działanie przeciwreumatyczne, modyfikujące przebieg choroby, a także posiada właściwości antyproliferacyjne, co czyni go skutecznym w leczeniu chorób autoimmunologicznych, szczególnie reumatoidalnego zapalenia stawów i łuszczycowego zapalenia stawów¹.

Mechanizm działania

Mechanizm działania leflunomidu opiera się na jego szybkiej i niemal całkowitej metabolizacji do aktywnego metabolitu A771726, który jest odpowiedzialny za efekt terapeutyczny leku. A771726 hamuje aktywność enzymu dehydrogenazy dihydroorotanu (DHODH) występującego u ludzi, dzięki czemu wykazuje silne właściwości antyproliferacyjne².

Farmakologia na modelach zwierzęcych

Badania na zwierzęcych modelach zapalenia stawów, chorób autoimmunologicznych i transplantacji potwierdziły skuteczność leflunomidu. Lek wykazuje najwyższą efektywność, gdy jest podawany we wczesnej fazie uwrażliwienia oraz wczesnej progresji choroby autoimmunologicznej. Leflunomid charakteryzuje się działaniem immunomodulującym, immunosupresyjnym, antyproliferacyjnym oraz przeciwzapalnym³.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Reumatoidalne zapalenie stawów

Skuteczność leflunomidu w terapii reumatoidalnego zapalenia stawów została potwierdzona w czterech kontrolowanych badaniach klinicznych (jedno badanie fazy II i trzy badania fazy III). Poniżej przedstawiono najważniejsze wyniki tych badań⁴:

Badanie fazy II (YU203)

W badaniu YU203 wzięło udział 402 pacjentów z aktywną postacią reumatoidalnego zapalenia stawów, randomizowanych do grup otrzymujących: placebo (n=102), leflunomid w dawce 5 mg/dobę (n=95), leflunomid w dawce 10 mg/dobę (n=101) lub leflunomid w dawce 25 mg/dobę (n=104). Badanie trwało 6 miesięcy. Wskaźniki odpowiedzi według kryteriów ACR (American College of Rheumatology) wynosiły: 27,7% dla placebo, 31,9% dla dawki 5 mg, 50,5% dla dawki 10 mg oraz 54,5% dla dawki 25 mg leflunomidu na dobę⁵.

Badania fazy III

We wszystkich badaniach fazy III pacjenci otrzymywali dawkę początkową leflunomidu wynoszącą 100 mg przez 3 doby, a następnie dawkę podtrzymującą⁶.

Badanie MN301/MN303: Randomizowano 358 pacjentów z aktywnym reumatoidalnym zapaleniem stawów do grupy otrzymującej leflunomid 20 mg/dobę (n=133), sulfasalazynę 2 g/dobę (n=133) lub placebo (n=92). Leczenie trwało 6 miesięcy, z opcjonalną 6-miesięczną kontynuacją (MN303) bez grupy placebo. Po 12 miesiącach aktywnego leczenia wskaźnik odpowiedzi wg ACR dla leflunomidu wynosił 52,3%, w porównaniu do 53,8% dla sulfasalazyny⁷.

Badanie MN302: Randomizowano 999 pacjentów z aktywnym reumatoidalnym zapaleniem stawów do grupy otrzymującej leflunomid 20 mg/dobę (n=501) lub metotreksat w dawce początkowej 7,5 mg/tydzień, zwiększonej do 15 mg/tydzień (n=498). Suplementacja folianów była opcjonalna i stosowana tylko u 10% uczestników. Badanie trwało 12 miesięcy. Po tym okresie wskaźnik odpowiedzi wg ACR wynosił 50,5% dla leflunomidu i 64,8% dla metotreksatu, co wskazuje na istotnie większą skuteczność metotreksatu w tym badaniu⁸.

Badanie US301: Randomizowano 482 pacjentów z aktywnym reumatoidalnym zapaleniem stawów do grupy otrzymującej leflunomid 20 mg/dobę (n=182), metotreksat w dawce początkowo 7,5 mg/tydzień, zwiększonej do 15 mg/tydzień (n=182), lub placebo (n=118). Wszyscy uczestnicy otrzymywali suplementację kwasem foliowym w dawce 1 mg dwa razy na dobę. Leczenie trwało 12 miesięcy. Wskaźnik odpowiedzi wg ACR wynosił 49,4% dla leflunomidu, 43,9% dla metotreksatu i 26,3% dla placebo. W przeciwieństwie do badania MN302, nie zaobserwowano istotnych różnic między leflunomidem a metotreksatem⁹.

We wszystkich kontrolowanych placebo badaniach, leflunomid w dawce co najmniej 10 mg/dobę (od 10 do 25 mg) wykazywał istotnie statystycznie lepsze działanie w porównaniu z placebo w zmniejszaniu objawów podmiotowych i przedmiotowych reumatoidalnego zapalenia stawów. Efekt terapeutyczny był widoczny już po miesiącu, stabilizował się po 3-6 miesiącach i utrzymywał się przez cały okres leczenia¹⁰.

Badania nad dawkowaniem

Przeprowadzono randomizowane badanie z podwójnie ślepą próbą, porównujące skuteczność dwóch dawek podtrzymujących leflunomidu: 10 mg i 20 mg na dobę. Wyniki wykazały, że dawka 20 mg/dobę zapewniała lepszą skuteczność terapeutyczną, natomiast dawka 10 mg/dobę charakteryzowała się korzystniejszym profilem bezpieczeństwa¹¹.

W badaniu po wprowadzeniu leku do obrotu oceniano współczynnik odpowiedzi klinicznej u pacjentów nieleczonych wcześniej lekami przeciwreumatycznymi modyfikującymi przebieg choroby (DMARD) z wczesnym reumatoidalnym zapaleniem stawów (n=121). Pacjentów randomizowano do dwóch grup otrzymujących 20 mg lub 100 mg leflunomidu podczas wstępnej, trzydniowej fazy z podwójnie ślepą próbą, po której następowała trzymiesięczna faza podtrzymująca z dawką 20 mg/dobę. Nie zaobserwowano dodatkowych korzyści z zastosowania wyższej dawki wysycającej. Profil działań niepożądanych był zgodny ze znanym profilem bezpieczeństwa leflunomidu, jednak w grupie otrzymującej dawkę początkową 100 mg odnotowano wyższą częstość występowania działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego oraz podwyższoną aktywność enzymów wątrobowych¹².

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Skuteczność i bezpieczeństwo leflunomidu u dzieci z młodzieńczym reumatoidalnym zapaleniem stawów (JRA) oceniano w wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną przyjmującą substancję czynną. Badaniem objęto 94 pacjentów (47 w każdym ramieniu) w wieku 3-17 lat z czynnym JRA z zajęciem wielu stawów, niezależnie od rodzaju początku choroby. Pacjenci nie byli wcześniej leczeni metotreksatem ani leflunomidem¹³.

Dawki wysycające i podtrzymujące ustalono w trzech kategoriach wagowych: <20 kg, 20-40 kg i >40 kg. Po 16 tygodniach leczenia obserwowano statystycznie istotną przewagę metotreksatu nad leflunomidem w osiąganiu poprawy definiowanej jako ≥30% (DOI – Definition of Improvement) (p=0,02). U pacjentów, którzy odpowiedzieli na leczenie, efekt terapeutyczny utrzymywał się przez 48 tygodni<sup data-drug="Leflunomide Orion" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W tym badaniu dawka wysycająca i podtrzymująca zostały ustalone w trzech kategoriach wagowych 40 kg. Po 16 tygodniach leczenia obserwowano statystycznie znaczącą skuteczność leczenia metotreksatem. Definicja poprawy (DOI) ≥ 30% (p=0,02). U pacjentów, działanie utrzymywało się przez 48 tygodni”>14.

Profil działań niepożądanych leflunomidu i metotreksatu wydawał się podobny, jednak dawki stosowane u pacjentów z mniejszą masą ciała powodowały stosunkowo mniejszą ekspozycję. Na podstawie tych danych nie można ustalić rekomendowanej, skutecznej i bezpiecznej dawki¹⁵.

Łuszczycowe zapalenie stawów

Skuteczność leflunomidu w łuszczycowym zapaleniu stawów wykazano w jednym kontrolowanym, randomizowanym badaniu 3LO1 z zastosowaniem podwójnie ślepej próby. W badaniu wzięło udział 188 pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów, otrzymujących leflunomid w dawce 20 mg na dobę lub placebo. Leczenie trwało 6 miesięcy¹⁶.

W porównaniu z placebo, leflunomid w dawce 20 mg/dobę wykazywał statystycznie istotne zmniejszenie objawów zapalenia stawów. Według kryteriów PsARC (Psoriatic Arthritis treatment Response Criteria) odpowiedź na leczenie po 6 miesiącach terapii wynosiła 59% w grupie leflunomidu i 29,7% w grupie placebo (p<0,0001). Leflunomid wykazywał jednak ograniczony wpływ na poprawę funkcji stawów i zmniejszenie zmian skórnych<sup data-drug="Leflunomide Orion" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Leflunomid w dawce 20 mg na dobę wykazywał w porównaniu z placebo znamienne statystycznie zmniejszenie objawów zapalenia stawów u pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów: wg PsARC (Kryteria odpowiedzi na leczenie łuszczycowego zapalenia stawów, ang. Psoriatic Arthritis treatment Response Criteria) reakcja na lek podawany przez 6 miesięcy w grupie pacjentów otrzymujących leflunomid wynosiła 59%, a w grupie placebo 29,7% (p17.

Podsumowanie właściwości farmakodynamicznych

Leflunomid jest lekiem immunosupresyjnym o działaniu przeciwreumatycznym, modyfikującym przebieg choroby, wykazującym właściwości antyproliferacyjne. Jego aktywny metabolit A771726 działa poprzez hamowanie enzymu dehydrogenazy dihydroorotanu (DHODH), co przekłada się na efekt terapeutyczny. Badania kliniczne potwierdziły skuteczność leflunomidu w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów oraz łuszczycowego zapalenia stawów. W dawce 20 mg/dobę leflunomid wykazuje korzystny profil skuteczności, przy czym jego działanie terapeutyczne rozpoczyna się po około miesiącu stosowania, stabilizuje się po 3-6 miesiącach i utrzymuje przez cały okres leczenia. Stosowanie leku u dzieci i młodzieży z młodzieńczym reumatoidalnym zapaleniem stawów wymaga dalszych badań w celu ustalenia optymalnego dawkowania¹⁸.