Właściwości farmakodynamiczne atorwastatyny

Atorwastatyna, substancja czynna produktu leczniczego Lambrinex, należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów reduktazy HMG-CoA (kod ATC: C10AA05), leków modyfikujących stężenie lipidów we krwi. Działa poprzez selektywne, kompetycyjne hamowanie reduktazy HMG-CoA – enzymu ograniczającego szybkość syntezy cholesterolu, który katalizuje przemianę 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A do mewalonianu będącego prekursorem steroli, w tym cholesterolu.¹

Mechanizm działania na poziomie molekularnym

W wątrobie triglicerydy i cholesterol są wbudowywane w lipoproteiny bardzo niskiej gęstości (VLDL) i transportowane w osoczu do tkanek obwodowych. Powstające z VLDL lipoproteiny niskiej gęstości (LDL) są katabolizowane głównie za pośrednictwem receptorów o wysokim powinowactwie do LDL (receptorów LDL).²

Atorwastatyna wywiera swoje działanie hipolipemizujące poprzez wielokierunkowy mechanizm:

• Hamuje reduktazę HMG-CoA, co prowadzi do zmniejszenia biosyntezy cholesterolu w wątrobie³
• Zwiększa liczbę receptorów LDL na powierzchni błony komórkowej hepatocytów, nasilając wychwyt i katabolizm LDL⁴
• Zmniejsza wytwarzanie LDL oraz ilość cząsteczek LDL⁵
• Prowadzi do nasilonego i utrzymującego się wzrostu aktywności receptora LDL oraz korzystnych zmian jakościowych krążących cząsteczek LDL⁶

Efekty kliniczne na profil lipidowy

W badaniach nad zależnością odpowiedzi od wielkości dawki wykazano, że atorwastatyna istotnie zmienia profil lipidowy u pacjentów, prowadząc do:

• Zmniejszenia stężenia cholesterolu całkowitego o 30-46%⁷
• Redukcji stężenia LDL-C o 41-61%⁸
• Obniżenia stężenia apolipoproteiny B o 34-50%⁹
• Zmniejszenia stężenia triglicerydów o 14-33%¹⁰
• Różnie nasilonego zwiększenia stężenia HDL-C i apolipoproteiny A1¹¹

Powyższe efekty są obserwowane zarówno u pacjentów z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, jak i postaciami hipercholesterolemii innymi niż rodzinna oraz hiperlipidemiami mieszanymi, w tym u pacjentów z cukrzycą insulinoniezależną.¹²

Udowodniono, że obniżenie stężenia całkowitego cholesterolu, LDL-C i apolipoproteiny B zmniejsza ryzyko incydentów sercowo-naczyniowych i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych.¹³

Skuteczność kliniczna atorwastatyny w różnych populacjach pacjentów

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

Atorwastatyna skutecznie zmniejsza stężenie LDL-C u pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, którzy zazwyczaj nie reagują na leczenie zmniejszające stężenie lipidów we krwi.¹⁴ W wieloośrodkowym, 8-tygodniowym badaniu obejmującym 335 pacjentów, z których 89 miało homozygotyczną hipercholesterolemię rodzinną, stwierdzono średnią procentową redukcję poziomu LDL-C o około 20%. Pacjenci otrzymywali atorwastatynę w dawkach do 80 mg/dobę.¹⁵

Wpływ na miażdżycę

W badaniu REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study) oceniano wpływ intensywnego leczenia hipolipemizującego atorwastatyną w dawce 80 mg w porównaniu ze standardowym leczeniem prawastatyną w dawce 40 mg na miażdżycę tętnic wieńcowych za pomocą ultrasonografii wewnątrznaczyniowej (IVUS).¹⁶

Badanie przeprowadzono u 502 pacjentów z chorobą wieńcową, wykonując IVUS podczas pierwszej wizyty oraz po 18 miesiącach leczenia. Kluczowe wyniki badania obejmowały:

• W grupie leczonej atorwastatyną (n=253) nie stwierdzono progresji miażdżycy¹⁷
• Mediana procentowej zmiany całkowitej objętości blaszek miażdżycowych w stosunku do wartości wyjściowych wynosiła -0,4% (p=0,98) w grupie leczonej atorwastatyną i +2,7% (p=0,001) w grupie leczonej prawastatyną (n=249)¹⁸
• Różnica w skuteczności między atorwastatyną a prawastatyną była statystycznie znamienna (p=0,02)¹⁹

Badanie wykazało również istotny wpływ atorwastatyny na parametry lipidowe w porównaniu z prawastatyną:

Należy podkreślić, że powyższe wyniki uzyskano przy dawce atorwastatyny 80 mg i nie można ich ekstrapolować na mniejsze dawki. Profile bezpieczeństwa i tolerancji obu leków były porównywalne.²⁰

Atorwastatyna w ostrym zespole wieńcowym

W badaniu MIRACL (Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering) oceniono skuteczność atorwastatyny w dawce 80 mg u 3086 pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym (zawał mięśnia sercowego bez załamka Q, niestabilna dławica piersiowa).²¹

Leczenie rozpoczynano w fazie ostrej po przyjęciu do szpitala i prowadzono przez okres 16 tygodni. Kluczowe wyniki badania:

• Atorwastatyna w dawce 80 mg/dobę wydłużała czas do osiągnięcia złożonego głównego punktu końcowego (zgon bez względu na przyczynę, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, zatrzymanie akcji serca zakończone udaną resuscytacją lub dławica piersiowa z towarzyszącymi cechami niedokrwienia mięśnia sercowego wymagająca hospitalizacji)²²
• Redukcja ryzyka wystąpienia głównego punktu końcowego wynosiła 16% (p=0,048)²³
• Do tego działania najbardziej przyczyniło się zmniejszenie o 26% częstości ponownych hospitalizacji z powodu dławicy piersiowej z cechami niedokrwienia mięśnia sercowego (p=0,018)²⁴
• W przypadku pozostałych drugorzędowych punktów końcowych nie osiągnięto poziomu znamienności statystycznej²⁵

Atorwastatyna w zapobieganiu chorobom sercowo-naczyniowym

Wpływ atorwastatyny na zakończoną zgonem i niezakończoną zgonem chorobę wieńcową oceniano w badaniu ASCOT-LLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm). Było to randomizowane, kontrolowane placebo badanie z zastosowaniem podwójnie ślepej próby przeprowadzone u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, w wieku 40-79 lat, z ujemnym wywiadem w kierunku zawału mięśnia sercowego oraz leczenia dławicy piersiowej oraz ze stężeniem cholesterolu całkowitego < 6,5 mmol/l (251 mg/dl).<sup data-drug="Lambrinex" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Wpływ atorwastatyny na zakończoną zgonem i niezakończoną zgonem chorobę wieńcową oceniano w randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu z zastosowaniem podwójnie ślepej próby ASCOT-LLA (ang. Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm). W badaniu uczestniczyli pacjenci z nadciśnieniem tętniczym, w wieku 40-79 lat, z ujemnym wywiadem w kierunku zawału mięśnia sercowego oraz leczenia dławicy piersiowej oraz ze stężeniem cholesterolu całkowitego wynoszącym 26

U wszystkich pacjentów w badaniu stwierdzono przynajmniej 3 spośród wcześniej ustalonych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego: płeć męską, wiek > 55 lat, palenie tytoniu, cukrzycę, dodatni wywiad w kierunku występowania choroby wieńcowej u krewnego pierwszego stopnia, TC:HDL-C > 6, chorobę naczyń obwodowych, przerost lewej komory, przebyty incydent mózgowo-naczyniowy, swoiste zmiany w EKG, białkomocz lub albuminurię. ^{55 lat, palenie tytoniu, cukrzycę, dodatni wywiad w kierunku występowania choroby wieńcowej u krewnego pierwszego stopnia, TC:HDL-C > 6, chorobę naczyń obwodowych, przerost lewej komory, przebyty incydent mózgowo-naczyniowy, swoiste zmiany w EKG, białkomocz lub albuminurię.”>27}

Pacjenci otrzymywali leki przeciwnadciśnieniowe (w schemacie opartym albo na amlodypinie, albo na atenololu) i atorwastatynę w dawce 10 mg na dobę (n=5168) lub placebo (n=5137).²⁸

Wyniki badania pokazały następujące redukcje ryzyka w grupie leczonej atorwastatyną:

W badaniu tym nie stwierdzono znamiennego zmniejszenia śmiertelności całkowitej oraz śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych (śmiertelność całkowita: 185 zgonów w grupie leczonej atorwastatyną i 212 w grupie placebo, p=0,17; śmiertelność z przyczyn krążeniowych: 74 zgony w grupie leczonej atorwastatyną i 82 w grupie placebo, p=0,51).²⁹

Analiza w podgrupach wykazała:

• Korzystne działanie atorwastatyny u mężczyzn, lecz nie u kobiet – prawdopodobnie ze względu na niską częstość incydentów w podgrupie kobiet³⁰
• Śmiertelność całkowita i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych były liczbowo wyższe u kobiet, choć różnice nie były statystycznie znamienne³¹
• Znamienną zależność skuteczności leczenia od stosowanego leku przeciwnadciśnieniowego – ryzyko głównego punktu końcowego uległo znamiennej redukcji u pacjentów leczonych amlodypiną [HR 0,47 (0,32-0,69), p=0,00008], natomiast nie obserwowano tego u pacjentów leczonych atenololem [HR 0,83 (0,59-1,17), p=0,287]³²

Atorwastatyna u pacjentów z cukrzycą

W badaniu CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) oceniano wpływ atorwastatyny na zakończoną zgonem i niezakończoną zgonem chorobę układu sercowo-naczyniowego u pacjentów z cukrzycą typu 2, w wieku 40-75 lat, bez wcześniejszych chorób układu krążenia oraz ze stężeniem LDL-C < 4,14 mmol/l (< 160 mg/dl) i stężeniem TG < 6,78 mmol/l (< 600 mg/dl).<sup data-drug="Lambrinex" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Wpływ atorwastatyny na zakończoną zgonem i niezakończoną zgonem chorobę układu sercowo-naczyniowego oceniano też w badaniu CARDS (ang. Collaborative Atorvastatin Diabetes Study), które było randomizowanym, wieloośrodkowym, kontrolowanym placebo badaniem prowadzonym w warunkach podwójnie ślepej próby u pacjentów z cukrzycą typu 2, w wieku od 40 do 75 lat, z ujemnym wywiadem w kierunku chorób układu krążenia oraz stężeniem LDL-C wynoszącym < 4,14 mmol/l (< 160 mg/dl) i stężeniem TG wynoszącym < 6,78 mmol/l (33

U wszystkich pacjentów występował przynajmniej jeden z następujących czynników ryzyka: nadciśnienie tętnicze, aktualne palenie tytoniu, retinopatia, mikroalbuminuria lub makroalbuminuria.³⁴

Pacjenci otrzymywali atorwastatynę w dawce 10 mg na dobę (n=1428) albo placebo (n=1410) przez okres, którego mediana wynosiła 3,9 lat.³⁵

Wyniki badania pokazały następujące redukcje ryzyka w grupie leczonej atorwastatyną:

* Duże zdarzenia sercowo-naczyniowe obejmowały: zakończony lub niezakończony zgonem ostry zawał mięśnia sercowego, niemy zawał mięśnia sercowego, zgon z powodu ostrej postaci choroby wieńcowej, niestabilną dławicę piersiową, CABG, PTCA, rewaskularyzację, udar mózgu.³⁶

** Zawał mięśnia sercowego obejmował: zakończony lub niezakończony zgonem ostry zawał mięśnia sercowego, niemy zawał mięśnia sercowego.³⁷

W badaniu nie stwierdzono żadnych różnic w skuteczności leczenia w zależności od płci, wieku ani wyjściowego stężenia LDL-C. Zaobserwowano korzystną tendencję dotyczącą wskaźnika śmiertelności (82 zgony w grupie placebo i 61 zgonów w grupie leczonej atorwastatyną, p=0,0592).³⁸

Atorwastatyna w prewencji udaru mózgu

W badaniu SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) oceniano wpływ podawania atorwastatyny w dawce 80 mg na dobę na występowanie udaru mózgu u 4731 pacjentów z udarem mózgu lub przemijającym napadem niedokrwiennym (TIA) przebytymi w ciągu ostatnich 6 miesięcy, bez choroby niedokrwiennej serca (CHD) w wywiadzie.³⁹

W badaniu uczestniczyli pacjenci w 60% płci męskiej, w wieku 21-92 lata (średni wiek: 63 lata), ze średnim wyjściowym stężeniem LDL wynoszącym 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Podczas leczenia atorwastatyną średnie stężenie LDL-C wynosiło 73 mg/dl (1,9 mmol/l), a w grupie placebo 129 mg/dl (3,3 mmol/l). Mediana okresu obserwacji wynosiła 4,9 roku.⁴⁰

Wyniki badania pokazały, że atorwastatyna w dawce 80 mg zmniejszała ryzyko podstawowego punktu końcowego (udar mózgu prowadzący lub nieprowadzący do zgonu) o 15% (HR 0,85; 95% CI, 0,72-1,00; p=0,05 lub 0,84; 95% CI, 0,71-0,99; p=0,03 po korekcie uwzględniającej czynniki wyjściowe) w porównaniu do placebo.⁴¹

Umieralność ze wszystkich przyczyn wyniosła 9,1% (216/2365) w grupie leczonej atorwastatyną w porównaniu do 8,9% (211/2366) w grupie otrzymującej placebo.⁴²

Analiza post hoc wykazała zróżnicowany wpływ atorwastatyny na poszczególne typy udarów:

• Zmniejszenie częstości występowania udarów niedokrwiennych (9,2% vs 11,6%, p=0,01) w grupie leczonej atorwastatyną⁴³
• Zwiększenie częstości występowania udarów krwotocznych (2,3% vs 1,4%, p=0,02) w grupie leczonej atorwastatyną⁴⁴

Badanie wykazało również szczególne wzorce ryzyka u pacjentów z określonymi wcześniejszymi typami udarów:

• U pacjentów z przebytym udarem krwotocznym stwierdzono zwiększone ryzyko kolejnego udaru krwotocznego (HR 4,06; 95% CI, 0,84-19,57) i podobne ryzyko udaru niedokrwiennego (HR 1,64; 95% CI, 0,27-9,82) w porównaniu do grupy placebo⁴⁵
• U pacjentów z przebytym udarem lakunarnym stwierdzono zwiększone ryzyko udaru krwotocznego (HR 4,99; 95% CI, 1,71-14,61), ale obniżone ryzyko udaru niedokrwiennego (HR 0,76; 95% CI, 0,57-1,02) w grupie leczonej atorwastatyną⁴⁶

Analiza umieralności ogólnej w podgrupach wykazała:

• W podgrupie z przebytym udarem krwotocznym: 15,6% (7/45) w grupie leczonej atorwastatyną wobec 10,4% (5/48) w grupie placebo⁴⁷
• W podgrupie z przebytym udarem lakunarnym: 10,9% (77/708) w grupie leczonej atorwastatyną wobec 9,1% (64/701) w grupie placebo⁴⁸

Atorwastatyna w populacji pediatrycznej

Heterozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna u dzieci

Skuteczność atorwastatyny w populacji pediatrycznej z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (FH) oceniano w kilku badaniach:

Badanie farmakokinetyczne i farmakodynamiczne u dzieci w wieku 6-17 lat

Otwarte, 8-tygodniowe badanie przeprowadzono u 39 dzieci i młodzieży z genetycznie potwierdzoną heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną i początkowym stężeniem LDL-C ≥ 4 mmol/l. Pacjentów podzielono na dwie kohorty wiekowe:⁴⁹

• Kohorta A: 15 dzieci w wieku 6-12 lat w stadium 1 w skali Tannera⁵⁰
• Kohorta B: 24 dzieci w wieku 10-17 lat w stadium ≥ 2 w skali Tannera⁵¹

Dawkowanie atorwastatyny:

• Kohorta A: 5 mg w postaci tabletki do rozgryzania i żucia na dobę⁵²
• Kohorta B: 10 mg w postaci tabletki na dobę⁵³

Dawkę podwajano, jeśli po 4 tygodniach nie osiągnięto docelowego stężenia LDL-C < 3,35 mmol/l oraz jeśli lek był dobrze tolerowany.<sup data-drug="Lambrinex" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Dawka atorwastatyny była podwajana, jeśli u pacjenta nie osiągnięto docelowego stężenia LDL-C 54

Wyniki badania:

• Już po 2 tygodniach obserwowano zmniejszenie średnich wartości LDL-C, TC, VLDL-C i Apo B u wszystkich pacjentów⁵⁵
• U pacjentów, którym podawano dawkę podwójną, obserwowano dodatkowe zmniejszenie już po 2 tygodniach od zwiększenia dawki⁵⁶
• Średnie procentowe zmniejszenie wartości parametrów lipidów było podobne w obu kohortach, niezależnie od dawki⁵⁷
• W tygodniu 8 średnia procentowa zmiana w stosunku do początkowego stężenia LDL-C i TC wynosiła odpowiednio około 40% i 30% w całym zakresie dawkowania⁵⁸

Badanie u dzieci w wieku 10-17 lat

Przeprowadzono podwójnie ślepe badanie kontrolowane placebo, po którym nastąpiła otwarta faza obserwacji, u 187 chłopców i miesiączkujących dziewcząt w wieku 10-17 lat (średni wiek 14,1 lat) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (FH) lub ciężką hipercholesterolemią.⁵⁹

Schemat badania:

• Randomizacja do grupy atorwastatyny (n=140) lub placebo (n=47) przez 26 tygodni⁶⁰
• Kolejne 26 tygodni wszyscy uczestnicy przyjmowali atorwastatynę⁶¹
• Dawkowanie: przez pierwsze 4 tygodnie 10 mg atorwastatyny raz na dobę, następnie zwiększano do 20 mg jeśli stężenie LDL-C wynosiło > 3,36 mmol/l ^{3,36 mmol/l, dawkę zwiększano do 20 mg.”>62}

Wyniki badania:

• Podczas 26-tygodniowej podwójnie ślepej fazy badania atorwastatyna znacząco zmniejszyła całkowite stężenie cholesterolu, cholesterolu LDL, triglicerydów i apolipoproteiny B w osoczu⁶³
• Średnia uzyskana wartość cholesterolu LDL wynosiła 3,38 mmol/l (zakres: 1,81-6,26 mmol/l) w grupie przyjmującej atorwastatynę, w porównaniu do 5,91 mmol/l (zakres: 3,93-9,96 mmol/l) w grupie placebo⁶⁴

Badanie porównawcze atorwastatyny i kolestypolu

W dodatkowym badaniu u pacjentów w wieku 10-18 lat z hipercholesterolemią wykazano, że atorwastatyna (N=25) powodowała znaczne zmniejszenie stężenia LDL-C w 26 tygodniu (p<0,05) w porównaniu do kolestypolu (N=31).<sup data-drug="Lambrinex" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W dodatkowym badaniu atorwastatyny i kolestypolu u pacjentów w wieku 10-18 lat z hipercholesterolemią wykazano, że atorwastatyna (N=25) powodowała znaczne zmniejszenie stężenia LDL-C w 26 tygodniu (p65

Badanie u pacjentów pediatrycznych z ciężką hipercholesterolemią

W badaniu dotyczącym stosowania leku w wyjątkowych przypadkach (compassionate use) u pacjentów z ciężką hipercholesterolemią (w tym hipercholesterolemią homozygotyczną) wzięło udział 46 dzieci leczonych atorwastatyną w dawce zależnej od reakcji na lek (niektórzy pacjenci otrzymywali 80 mg atorwastatyny na dobę). Badanie trwało 3 lata, a stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 36%.⁶⁶

Należy podkreślić, że nie ustalono długoterminowej skuteczności leczenia atorwastatyną w okresie dziecięcym, skutkującej zmniejszeniem zachorowalności i śmiertelności u dorosłych.⁶⁷

Europejska Agencja ds. Produktów Leczniczych zniosła obowiązek zgłaszania wyników badań nad atorwastatyną u dzieci w określonych grupach wiekowych dla poszczególnych wskazań:⁶⁸

• Dzieci w wieku od 0 do poniżej 6 lat: w leczeniu heterozygotycznej hipercholesterolemii
• Dzieci w wieku od 0 do poniżej 18 lat: w leczeniu homozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej, hipercholesterolemii mieszanej, hipercholesterolemii pierwotnej oraz prewencji zdarzeń sercowo-naczyniowych