Właściwości farmakokinetyczne
Lacosamide Zentiva 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne lakozamidu

Lakozamid, substancja czynna zawarta w produkcie Lacosamide Zentiva dostępnym w dawkach 50 mg, 100 mg, 150 mg i 200 mg w postaci tabletek powlekanych, charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę właściwości farmakokinetycznych tego leku w oparciu o dostępne dane kliniczne.¹

Wchłanianie

Lakozamid charakteryzuje się szybkim i całkowitym wchłanianiem po podaniu doustnym. Biodostępność leku po podaniu doustnym w formie tabletek wynosi około 100%. Stężenie niezmienionego lakozamidu w osoczu po podaniu doustnym szybko wzrasta, osiągając maksymalne stężenie (Cmax) w przedziale od 0,5 do 4 godzin po przyjęciu. Istotne jest, że obecność pokarmu nie wpływa na szybkość ani stopień wchłaniania lakozamidu.²

Dystrybucja

Po wchłonięciu lakozamid ulega dystrybucji w organizmie. Objętość dystrybucji wynosi około 0,6 l/kg, co wskazuje na umiarkowany stopień dystrybucji leku w tkankach. Ważną cechą farmakokinetyczną lakozamidu jest jego niski stopień wiązania z białkami osocza – mniej niż 15%. Ta właściwość może minimalizować ryzyko interakcji z innymi lekami, które silnie wiążą się z białkami osocza.³

Metabolizm

Lakozamid podlega procesom metabolicznym, choć jego metabolizm nie został w pełni scharakteryzowany. Około 95% podanej dawki jest wydalane z moczem w formie lakozamidu oraz jego metabolitów. Główne związki wydalane z moczem to:⁴

• Niezmieniony lakozamid – stanowi około 40% dawki
• Metabolit O-desmetylowy – stanowi mniej niż 30% dawki
• Frakcja polarna (prawdopodobnie pochodne seryny) – stanowi około 20% związków w moczu, choć w osoczu jest wykrywana w nieznacznych ilościach (0-2%)
• Inne metabolity – wykrywane w moczu w niewielkich ilościach (0,5-2%)

Badania in vitro wskazują, że enzymy CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 mogą uczestniczyć w powstawaniu metabolitu O-desmetylowego, jednak badania in vivo nie potwierdziły, który izoenzym odgrywa dominującą rolę. Istotne jest, że nie obserwowano klinicznie znaczących różnic w ekspozycji na lakozamid pomiędzy osobami intensywnie metabolizującymi (z aktywnym enzymem CYP2C19) a słabo metabolizującymi (z nieaktywnym enzymem CYP2C19).⁵

Dodatkowo, badanie interakcji z omeprazolem (inhibitorem CYP2C19) nie wykazało istotnych klinicznie zmian stężenia lakozamidu w osoczu, co potwierdza niewielkie znaczenie tego szlaku metabolicznego. Stężenie głównego metabolitu O-desmetylowego w osoczu stanowi około 15% stężenia lakozamidu. Co istotne, ten metabolit nie wykazuje znanego działania farmakologicznego.⁶

Eliminacja

Lakozamid jest eliminowany z organizmu głównie drogą nerkową oraz poprzez biotransformację. Po podaniu lakozamidu znakowanego radioizotopem (zarówno doustnie jak i dożylnie) wykryto około 95% radioaktywności w moczu oraz poniżej 0,5% w kale, co potwierdza dominującą rolę nerek w eliminacji leku.⁷

Okres półtrwania lakozamidu w fazie eliminacji wynosi około 13 godzin. Farmakokinetyka leku jest proporcjonalna do dawki i niezmienna w czasie, z małą zmiennością między- i wewnątrzosobniczą. Przy dawkowaniu dwa razy na dobę stan stacjonarny w osoczu jest osiągany po 3 dniach. Stężenie leku w osoczu wzrasta przy współczynniku kumulacji wynoszącym około 2.⁸

Warto podkreślić, że stężenie w osoczu po podaniu pojedynczej dawki nasycającej 200 mg jest podobne do stężenia w stanie stacjonarnym osiąganego po zastosowaniu doustnym dawki 100 mg dwa razy na dobę.⁹

Farmakokinetyka lakozamidu w specjalnych grupach pacjentów

Wpływ płci

Badania kliniczne wykazały, że płeć nie ma istotnego klinicznie wpływu na stężenie lakozamidu w osoczu. Oznacza to, że nie ma potrzeby dostosowywania dawki leku w zależności od płci pacjenta.¹⁰

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek obserwuje się zmiany w farmakokinetyce lakozamidu, które zależą od stopnia upośledzenia funkcji nerek:¹¹

• Łagodne i umiarkowane zaburzenia czynności nerek – wartość AUC (pole pod krzywą stężenia leku w czasie) dla lakozamidu zwiększa się o około 30% w porównaniu do osób z prawidłową czynnością nerek
• Ciężkie zaburzenia czynności nerek i schyłkowa niewydolność nerek – wartość AUC zwiększa się o około 60% w porównaniu do zdrowych ochotników

Istotne jest, że wartość Cmax (maksymalne stężenie leku w osoczu) nie ulega zmianie niezależnie od stopnia upośledzenia funkcji nerek.¹²

Lakozamid jest skutecznie usuwany z osocza podczas hemodializy. Po 4-godzinnej hemodializie wartość AUC lakozamidu zmniejsza się o około 50%. Z tego powodu zaleca się podanie dodatkowej dawki leku po hemodializie.¹³

U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek obserwuje się kilkakrotny wzrost ekspozycji na metabolit O-desmetylowy. U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek, którzy nie są poddawani hemodializie, poziom tego metabolitu jest podwyższony i stale wzrasta w 24-godzinnym okresie. Choć nie wykazano aktywności farmakologicznej tego metabolitu, nie jest jasne, czy zwiększona ekspozycja może przyczyniać się do wystąpienia zdarzeń niepożądanych.¹⁴

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B według klasyfikacji Child-Pugh) obserwuje się większe stężenia lakozamidu w osoczu – wartość AUC wzrasta o około 50% powyżej normy. Ta zwiększona ekspozycja częściowo wynika z towarzyszących zaburzeń czynności nerek u tych pacjentów. Oceniono, że spadek klirensu pozanerkowego odpowiada za około 20% wzrostu wartości AUC lakozamidu.¹⁵

Farmakokinetyka lakozamidu nie była oceniana u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.¹⁶

Pacjenci w podeszłym wieku

W badaniach z udziałem osób w podeszłym wieku (powyżej 65 lat), w tym 4 pacjentów w wieku powyżej 75 lat, zaobserwowano następujące zmiany w farmakokinetyce lakozamidu:^{75 lat, wartości AUC były wyższe niż u młodych mężczyzn o odpowiednio około 30 i 50%. Jest to częściowo związane z mniejszą masą ciała.”>17}

• Wartości AUC były wyższe niż u młodych mężczyzn o około 30% u mężczyzn w podeszłym wieku i o 50% u kobiet w podeszłym wieku
• Te różnice są częściowo związane z mniejszą masą ciała osób starszych
• Po znormalizowaniu względem masy ciała, różnice w wartościach AUC wynosiły odpowiednio 26% i 23%
• Obserwowano większą zmienność ekspozycji na lek u osób starszych

U pacjentów w podeszłym wieku biorących udział w badaniu, klirens nerkowy lakozamidu był tylko nieznacznie zmniejszony. W związku z tym nie zaleca się rutynowego zmniejszania dawki, chyba że jest to wskazane z powodu pogorszenia czynności nerek.¹⁸

Dzieci i młodzież

Profil farmakokinetyczny lakozamidu u dzieci został określony w analizie farmakokinetycznej populacji na podstawie danych dotyczących stężenia w osoczu, uzyskanych z szeregu badań klinicznych. Analizowano dane z sześciu badań klinicznych z randomizacją i grupą kontrolną otrzymującą placebo oraz pięciu otwartych badań, obejmujących łącznie 1655 pacjentów – zarówno osoby dorosłe, jak i dzieci oraz młodzież z padaczką w wieku od 1 miesiąca do 17 lat.¹⁹

W badaniach zastosowano dawki lakozamidu w zakresie od 2 do 17,8 mg/kg masy ciała/dobę, podawane dwa razy na dobę, nie przekraczając 600 mg/dobę.²⁰

Jak wynika z powyższej tabeli, klirens osoczowy lakozamidu zwiększa się wraz ze wzrostem masy ciała pacjenta. Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała również podobną ekspozycję na lek u pacjentów z pierwotnie uogólnionymi napadami toniczno-klonicznymi (PGTCS) i pacjentów z napadami częściowymi.²¹