Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Lacosamide Zentiva 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Lacosamide Zentiva

Przeprowadzone badania przedkliniczne leku Lacosamide Zentiva dostarczają istotnych informacji o bezpieczeństwie stosowania lakozamidu. Warto podkreślić, że stężenia lakozamidu w osoczu uzyskane w badaniach toksyczności były podobne lub tylko nieznacznie wyższe od stężeń obserwowanych u pacjentów, co wskazuje na niewielki lub nieistniejący margines ekspozycji u ludzi.¹

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

Badania farmakologiczne bezpieczeństwa przeprowadzone na znieczulonych psach, którym podawano lakozamid dożylnie, wykazały istotne zmiany w parametrach kardiologicznych. Obserwowano przejściowe wydłużenie odstępu PR i czasu trwania zespołu QRS, a także spadek ciśnienia tętniczego krwi. Zmiany te były najprawdopodobniej spowodowane hamowaniem czynności serca i pojawiały się przy stężeniach odpowiadających maksymalnej zalecanej dawce klinicznej.²

Dodatkowo, po podaniu lakozamidu w dawkach 15-60 mg/kg m.c. znieczulonym psom i małpom Cynomolgus, zaobserwowano zaburzenia przewodzenia w sercu obejmujące:³

• Zmniejszenie przewodzenia przedsionkowego
• Zmniejszenie przewodzenia komorowego
• Blok przedsionkowo-komorowy
• Rozkojarzenie przedsionkowo-komorowe

Wpływ na wątrobę

W badaniach toksyczności po wielokrotnym podaniu lakozamidu szczurom wykryto niewielkie, odwracalne zmiany w wątrobie. Zmiany te występowały po zastosowaniu dawek około 3 razy większych niż ekspozycja kliniczna i obejmowały:⁴

• Zwiększenie masy wątroby – powiększenie narządu w porównaniu do grupy kontrolnej
• Przerost hepatocytów – zwiększenie objętości komórek wątrobowych
• Zwiększenie stężeń enzymów wątrobowych w surowicy – wskazujące na wpływ leku na funkcjonowanie wątroby
• Podwyższenie poziomu cholesterolu całkowitego i triglicerydów – zmiany w metabolizmie lipidów

Co istotne, poza przerostem hepatocytów nie stwierdzono innych zmian histopatologicznych w wątrobie.⁵

Toksyczność rozrodcza i rozwojowa

Badania toksycznego wpływu lakozamidu na rozród i rozwój osobniczy przeprowadzono na gryzoniach i królikach. Nie zaobserwowano działania teratogennego leku, co oznacza, że nie powodował on wad wrodzonych u potomstwa.⁶

Jednakże u szczurów odnotowano następujące zmiany:⁷

• Wzrost liczby martwych urodzeń
• Zwiększenie liczby zgonów potomstwa w okresie okołoporodowym
• Nieznaczny spadek liczebności żywego miotu
• Zmniejszenie masy ciała potomstwa

Te zmiany występowały po dawkach, które były toksyczne dla samic i odpowiadały systemowym poziomom ekspozycji podobnym do spodziewanej ekspozycji klinicznej. Należy podkreślić, że ze względu na toksyczność dla samic, nie można było zbadać wyższych ekspozycji u zwierząt, co sprawia, że dostępne dane są niewystarczające do pełnej charakterystyki potencjalnej toksyczności lakozamidu dla zarodka i płodu oraz jego działania teratogennego.⁸

Badania przeprowadzone na szczurach wykazały, że lakozamid i/lub jego metabolity z łatwością przenikały przez barierę łożyskową, co wskazuje na potencjalne narażenie płodu na działanie leku podczas ciąży.⁹

Toksyczność u młodych zwierząt

Oceniono również wpływ lakozamidu na młode zwierzęta. Badania wykazały, że rodzaje toksyczności obserwowane u młodych szczurów i psów nie różniły się zasadniczo od tych stwierdzanych u zwierząt dorosłych.¹⁰ Jednakże zaobserwowano następujące różnice:

• U młodych szczurów odnotowano zmniejszenie masy ciała przy poziomie narażenia układowego podobnym do spodziewanego narażenia klinicznego.¹¹
• U młodych psów zauważono przejściowe i zależne od dawki objawy kliniczne ze strony ośrodkowego układu nerwowego (OUN), które pojawiały się przy narażeniu układowym niższym niż oczekiwane narażenie kliniczne.¹²

Te dane wskazują na potencjalnie większą wrażliwość młodych zwierząt na działanie lakozamidu, szczególnie w zakresie wpływu na ośrodkowy układ nerwowy, co może mieć znaczenie przy stosowaniu leku u dzieci i młodzieży.