Mechanizm działania lakozamidu

Lakozamid (R-2-acetamido-N-benzyl-3-metoksypropionamid) jest aminokwasem funkcjonalizowanym należącym do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwpadaczkowych (kod ATC: N03AX18). Dokładny mechanizm działania przeciwpadaczkowego lakozamidu nie został w pełni poznany, jednak badania elektrofizjologiczne in vitro wykazały, że substancja ta wybiórczo nasila powolną inaktywację napięciowo-zależnych kanałów sodowych. Ten mechanizm prowadzi do stabilizacji nadmiernie pobudliwych neuronalnych błon komórkowych, co skutkuje działaniem przeciwdrgawkowym.¹

Działania farmakodynamiczne

Lakozamid wykazuje działanie przeciwdrgawkowe w wielu modelach zwierzęcych napadów częściowych i pierwotnie uogólnionych, a także opóźnia rozwój procesu kindlingu. W badaniach nieklinicznych wykazano, że lakozamid w połączeniu z innymi lekami przeciwpadaczkowymi takimi jak lewetyracetam, karbamazepina, fenytoina, walproinian sodu, lamotrygina, topiramat czy gabapentyna wykazywał synergistyczne lub addytywne działanie przeciwdrgawkowe.²

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Monoterapia u osób dorosłych

Skuteczność lakozamidu w monoterapii została potwierdzona w badaniu porównawczym z karbamazepiną CR, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby w grupach równoległych. Badanie miało na celu wykazanie co najmniej równoważnej skuteczności (ang. non-inferiority) i objęło 886 pacjentów w wieku co najmniej 16 lat z nowo rozpoznaną lub niedawno zdiagnozowaną padaczką. Kryteria włączenia obejmowały występowanie niesprowokowanych napadów padaczkowych częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych. Pacjentów przydzielono losowo w stosunku 1:1 do grupy leczonej karbamazepiną CR (dawka 400-1200 mg/dobę) lub lakozamidem w tabletkach (dawka 200-600 mg/dobę). Leczenie trwało maksymalnie 121 tygodni, w zależności od odpowiedzi klinicznej.³

Ocena skuteczności z wykorzystaniem estymatora czasu przeżycia Kaplana-Meiera wykazała, że częstość przypadków uwolnienia od napadów padaczkowych w okresie 6 miesięcy wyniosła 89,8% u pacjentów leczonych lakozamidem oraz 91,1% u pacjentów otrzymujących karbamazepinę CR. Skorygowana różnica bezwzględna pomiędzy metodami leczenia wyniosła -1,3% (95% CI: -5,5; 2,8). W dłuższej perspektywie, częstość przypadków uwolnienia od napadów padaczkowych w okresie 12 miesięcy wyniosła 77,8% dla lakozamidu i 82,7% dla karbamazepiny CR.⁴

W grupie pacjentów w wieku co najmniej 65 lat (62 pacjentów przyjmujących lakozamid i 57 karbamazepinę CR) wyniki były porównywalne między obiema grupami terapeutycznymi i zbliżone do obserwowanych w populacji ogólnej. W tej grupie wiekowej dawka podtrzymująca lakozamidu wyniosła 200 mg/dobę u 55 pacjentów (88,7%), 400 mg/dobę u 6 pacjentów (9,7%), a tylko u 1 pacjenta (1,6%) zastosowano dawkę powyżej 400 mg/dobę.⁵

Zmiana leczenia na monoterapię

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania lakozamidu po zmianie leczenia na monoterapię oceniono w wieloośrodkowym badaniu z randomizacją, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z wykorzystaniem historycznej grupy kontrolnej. W badaniu wzięło udział 425 pacjentów w wieku 16-70 lat z niekontrolowanymi napadami padaczkowymi częściowymi, którzy przyjmowali stałe dawki jednego lub dwóch dostępnych na rynku przeciwpadaczkowych produktów leczniczych. Po randomizacji pacjenci zostali przydzieleni do grupy otrzymującej 400 mg lub 300 mg lakozamidu na dobę (w stosunku 3:1). Po ukończeniu stopniowego zwiększania dawki i rozpoczęciu odstawiania wcześniejszych leków przeciwpadaczkowych monoterapię kontynuowano przez 57-105 dni (mediana 71 dni) u 71,5% pacjentów w grupie 400 mg/dobę oraz 70,7% pacjentów w grupie 300 mg/dobę.⁶

Terapia wspomagająca

Skuteczność lakozamidu jako leczenia uzupełniającego w zalecanych dawkach (200 mg/dobę, 400 mg/dobę) została potwierdzona w 3 wieloośrodkowych, randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych trwających 12 tygodni. Lek wykazał również skuteczność w dawce 600 mg/dobę, jednak nie była ona wyższa niż przy dawce 400 mg/dobę, a pacjenci gorzej tolerowali wyższą dawkę z powodu działań niepożądanych dotyczących ośrodkowego układu nerwowego i przewodu pokarmowego. Z tego powodu maksymalną zalecaną dawką jest 400 mg/dobę.⁷

W badaniach uczestniczyło 1308 pacjentów, u których napady częściowe występowały średnio od 23 lat. Celem badań była ocena skuteczności i bezpieczeństwa lakozamidu podawanego jednocześnie z 1-3 przeciwpadaczkowymi produktami leczniczymi u pacjentów z niekontrolowanymi napadami padaczkowymi częściowymi i częściowymi wtórnie uogólnionymi. Ogólny odsetek pacjentów z 50% zmniejszeniem częstości napadów wynosił odpowiednio 23% dla placebo, 34% dla lakozamidu 200 mg/dobę i 40% dla lakozamidu 400 mg/dobę.⁸

Właściwości farmakokinetyczne i bezpieczeństwo stosowania pojedynczej, dożylnej dawki nasycającej lakozamidu określono w wieloośrodkowym badaniu otwartym. Oceniano w nim bezpieczeństwo i tolerancję po szybkim włączeniu lakozamidu w pojedynczej dawce dożylnej (w tym 200 mg), a następnie po podaniu doustnym dawki odpowiadającej dawce dożylnej dwa razy na dobę, w terapii wspomagającej u dorosłych pacjentów w wieku od 16 do 60 lat z napadami częściowymi.⁹

Skuteczność u dzieci i młodzieży

Napady częściowe u dzieci w wieku od 2 lat mają taką samą patofizjologię i manifestację kliniczną jak u osób dorosłych. Dane dotyczące skuteczności lakozamidu u dzieci w wieku co najmniej 2 lat zostały ekstrapolowane na podstawie danych dotyczących młodzieży i dorosłych z napadami częściowymi, przy założeniu podobnej odpowiedzi przy zastosowaniu odpowiedniego dla dzieci dawkowania i wykazaniu bezpieczeństwa stosowania.¹⁰

Skuteczność potwierdzoną na zasadach ekstrapolacji zweryfikowano w podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym z randomizacją i grupą kontrolną otrzymującą placebo. Badanie składało się z 8-tygodniowego okresu wstępnego, po którym następował 6-tygodniowy okres stopniowego zwiększania dawki. Kwalifikujący się pacjenci, leczeni w stałym schemacie 1-3 przeciwpadaczkowymi produktami leczniczymi, u których wystąpiły co najmniej 2 częściowe napady drgawkowe w okresie 4 tygodni przed badaniem przesiewowym i u których faza bez napadów drgawkowych trwała krócej niż 21 dni w okresie 8 tygodni przed włączeniem do okresu wstępnego, zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej placebo (n=172) lub lakozamid (n=171).¹¹

Dawkowanie rozpoczynano od 2 mg/kg mc./dobę u pacjentów o masie ciała poniżej 50 kg lub od 100 mg/dobę u pacjentów o masie ciała od 50 kg, w dwóch dawkach podzielonych. W okresie stopniowego zwiększania dawki, dawkę lakozamidu zwiększano w odstępach tygodniowych o 1-2 mg/kg mc./dobę u uczestników o masie ciała poniżej 50 kg lub o 50-100 mg/dobę u uczestników o masie ciała od 50 kg, aż do osiągnięcia docelowego zakresu dawek stosowanych w leczeniu podtrzymującym.¹²

Aby zakwalifikować się do 10-tygodniowego okresu leczenia podtrzymującego, uczestnicy musieli osiągnąć minimalną docelową dawkę dla ich kategorii wagowej w ostatnich 3 dniach okresu zwiększania dawki. W okresie leczenia podtrzymującego badani musieli pozostać na stałej dawce lakozamidu lub byli wycofywani i włączani do zaślepionego okresu modyfikacji dawki.¹³

Odnotowano statystycznie istotną (p=0,0003) i klinicznie znaczącą redukcję częstości występowania napadów częściowych w ciągu 28 dni od początku badania do okresu leczenia podtrzymującego w grupie lakozamidu w porównaniu z grupą placebo. Redukcja w porównaniu z placebo w analizie kowariancji wyniosła 31,72% (95% CI: 16,342-44,277). Ogólny odsetek pacjentów uzyskujących zmniejszenie częstości występowania napadów częściowych o co najmniej 50% wyniósł 52,9% w grupie lakozamidu i 33,3% w grupie placebo.¹⁴

Ocena jakości życia przeprowadzona przy użyciu pediatrycznego kwestionariusza wskazała, że pacjenci w obu grupach (lakozamidu i placebo) mieli podobną i stabilną jakość życia związaną ze zdrowiem podczas całego okresu leczenia.¹⁵

Skuteczność w napadach toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych

Skuteczność lakozamidu w leczeniu wspomagającym u pacjentów w wieku 4 lat i starszych z uogólnioną padaczką idiopatyczną z napadami toniczno-klonicznymi pierwotnie uogólnionymi (PGTCS) ustalono w 24-tygodniowym, randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby w grupach równoległych, kontrolowanym placebo, wieloośrodkowym badaniu klinicznym. Badanie obejmowało 12-tygodniowy wyjściowy okres historyczny, 4-tygodniowy wyjściowy okres prospektywny oraz 24-tygodniowy okres leczenia (w tym 6-tygodniowy okres dostosowywania dawki i 18-tygodniowy okres leczenia podtrzymującego).¹⁶

Spełniający kryteria kwalifikacyjne pacjenci, przyjmujący stałą stabilną dawkę 1–3 leków przeciwpadaczkowych z przynajmniej trzema udokumentowanymi PGTCS podczas 16-tygodniowego połączonego okresu wyjściowego, zostali zrandomizowani w stosunku 1:1 do grupy przyjmujących lakozamid albo placebo. Populacja badana obejmowała 118 pacjentów w grupie lakozamidu i 121 w grupie placebo, w tym 8 pacjentów w grupie wiekowej od ≥4 do <12 lat i 16 pacjentów w grupie wiekowej od ≥12 do <18 lat przyjmujących lakozamid oraz odpowiednio 9 i 16 pacjentów przyjmujących placebo.<sup data-drug="Lacosamide Zentiva" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Spełniający kryteria kwalifikacyjne pacjenci, przyjmujący stałą stabilną dawkę 1–3 leków przeciwpadaczkowych z przynajmniej trzema udokumentowanymi PGTCS podczas 16-tygodniowego połączonego okresu wyjściowego, zostali zrandomizowani w stosunku 1:1 do grupy przyjmujących lakozamid albo placebo (pacjenci w zbiorze pełnej analizy: lakozamid n=118, placebo n=121; z tego 8 pacjentów w grupie wiekowej od ≥4 do <12 lat i 16 pacjentów w grupie wiekowej od ≥12 do 17

Dawki stosowane przez pacjentów zwiększano do osiągnięcia docelowej dawki stosowanej w okresie leczenia podtrzymującego wynoszącej 12 mg/kg/dobę u pacjentów o masie ciała poniżej 30 kg, 8 mg/kg/dobę u pacjentów o masie ciała od 30 do mniej niż 50 kg albo 400 mg/dobę u pacjentów o masie ciała wynoszącej 50 kg albo więcej.¹⁸

Uwaga: W przypadku grupy przyjmującej lakozamid mediana czasu do wystąpienia drugiego PGTCS nie mogła zostać oszacowana metodą Kaplana-Meiera, ponieważ u ˃50% pacjentów nie wystąpił drugi PGTCS przed Dniem 166.

Wyniki uzyskane w podgrupie pacjentów pediatrycznych były zgodne z wynikami uzyskanymi w populacji ogólnej w odniesieniu do pierwszorzędowych, drugorzędowych i innych punktów końcowych dotyczących skuteczności.<sup data-drug="Lacosamide Zentiva" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Zmienna oceny skuteczności Parametr Placebo N=121 Lakozamid N=118 Czas do wystąpienia drugiego PGTCS Mediana (dni) 77,0 – Przedział ufności 95% 49,0; 128,0 – Lakozamid – placebo Współczynnik ryzyka 0,540 Przedział ufności 95% 0,377; 0,774 Wartość p 19