Właściwości farmakokinetyczne
Kostarox 90 mg

Właściwości farmakokinetyczne etorykoksybu

Etorykoksyb, substancja czynna leku Kostarox, charakteryzuje się specyficznymi właściwościami farmakokinetycznymi, które decydują o jego skuteczności terapeutycznej. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę parametrów farmakokinetycznych etorykoksybu z uwzględnieniem procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji, a także różnic w farmakokinetyce w poszczególnych grupach pacjentów.¹

Wchłanianie etorykoksybu

Etorykoksyb charakteryzuje się wysoce efektywnym wchłanianiem po podaniu doustnym. Jego całkowita dostępność biologiczna wynosi około 100%, co oznacza, że niemal cała dawka substancji czynnej podanej doustnie dociera do krążenia ogólnego. Po podaniu pojedynczej dawki 120 mg etorykoksybu osobom dorosłym na czczo w celu osiągnięcia stężenia w stanie stacjonarnym, maksymalne stężenie w osoczu (średnia geometryczna Cₘₐₓ=3,6 µg/ml) występuje po około 1 godzinie od przyjęcia leku (Tₘₐₓ). Średnia geometryczna pola pod krzywą (AUC₀₋₂₄h) wynosi 37,8 µg·h/ml.²

Istotną cechą etorykoksybu jest liniowa farmakokinetyka w zakresie dawek stosowanych klinicznie, co oznacza, że zwiększenie dawki leku prowadzi do proporcjonalnego wzrostu stężenia substancji czynnej w osoczu.³

Spożywanie posiłków wpływa na wchłanianie etorykoksybu. Podanie leku wraz z posiłkiem bogatotłuszczowym nie powoduje wydłużenia czasu wchłaniania etorykoksybu w dawce 120 mg, jednak zmniejsza stopień wchłaniania. Wartość maksymalnego stężenia (Cₘₐₓ) ulega zmniejszeniu o 36%, a czas osiągnięcia maksymalnego stężenia (Tₘₐₓ) wydłuża się o 2 godziny. Zmiany te nie mają jednak istotnego znaczenia klinicznego, dlatego lek Kostarox może być przyjmowany niezależnie od posiłków.⁴

Dystrybucja etorykoksybu

Etorykoksyb charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, sięgającym około 92% w zakresie stężeń od 0,05 μg/ml do 5 μg/ml. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vdss) wynosi u ludzi około 120 l, co wskazuje na dobre przenikanie leku do tkanek.⁵

Badania na zwierzętach wykazały, że etorykoksyb przenika przez łożysko u szczurów i królików oraz przez barierę krew-mózg u szczurów, co ma istotne znaczenie dla oceny bezpieczeństwa stosowania leku, szczególnie u kobiet w ciąży.⁶

Metabolizm etorykoksybu

Etorykoksyb podlega intensywnym procesom metabolicznym w organizmie. Mniej niż 1% dawki jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej, co świadczy o znaczącym metabolizmie pierwszego przejścia.⁷

Główny szlak metaboliczny etorykoksybu polega na wytworzeniu pochodnej 6′-hydroksymetylowej, proces ten jest katalizowany przez enzymy układu cytochromu P450. Badania wykazały, że w metabolizmie etorykoksybu uczestniczy głównie izoenzym CYP3A4. Dodatkowo, badania in vitro potwierdziły udział innych izoenzymów, takich jak CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 i CYP2C19, jednak ich ilościowy udział w metabolizmie in vivo nie został dokładnie określony.⁸

U ludzi zidentyfikowano pięć metabolitów etorykoksybu. Głównym z nich jest kwas 6′-karboksylowy etorykoksybu, powstający w wyniku dalszego utleniania pochodnej 6′-hydroksymetylowej. Istotnym aspektem jest fakt, że główne metabolity nie wykazują aktywności inhibicyjnej wobec COX-2 lub wykazują jedynie słabe działanie hamujące. Co ważne, żaden z tych metabolitów nie hamuje izoenzymu COX-1, co może mieć wpływ na profil bezpieczeństwa leku.⁹

Eliminacja etorykoksybu

Na podstawie badań z zastosowaniem znakowanego promieniotwórczo etorykoksybu (25 mg podanego dożylnie) stwierdzono, że wydalanie leku następuje głównie z moczem (70% radioaktywności) oraz w mniejszym stopniu z kałem (20% radioaktywności), przede wszystkim w formie metabolitów. Substancja w postaci niezmienionej stanowi mniej niż 2% wydalanej dawki.¹⁰

Etorykoksyb jest eliminowany z organizmu niemal wyłącznie na drodze przemian metabolicznych, po których następuje wydalanie nerkowe metabolitów. Charakterystyczny dla etorykoksybu jest stosunkowo długi okres półtrwania fazy kumulacji, wynoszący około 22 godzin, co przekłada się na wskaźnik kumulacji około 2. Stężenia etorykoksybu w stanie stacjonarnym są osiągane w ciągu 7 dni przy dawkowaniu raz na dobę (120 mg). Klirens osoczowy po podaniu dożylnym dawki 25 mg wynosi około 50 ml/min.¹¹

Farmakokinetyka etorykoksybu w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Parametry farmakokinetyczne etorykoksybu u pacjentów w podeszłym wieku (65 lat i starszych) są zbliżone do parametrów u osób młodych. Nie jest zatem konieczne dostosowanie dawki wyłącznie ze względu na wiek pacjenta.¹²

Różnice związane z płcią

Nie wykazano istotnych różnic w farmakokinetyce etorykoksybu pomiędzy kobietami a mężczyznami. Parametry farmakokinetyczne są podobne dla obu płci, co oznacza, że nie ma konieczności modyfikacji dawki w zależności od płci pacjenta.¹³

Zaburzenia czynności wątroby

Farmakokinetyka etorykoksybu ulega zmianie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, co wymaga dostosowania dawkowania:

• U pacjentów z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby (5-6 punktów według skali Childa-Pugha) otrzymujących etorykoksyb w dawce 60 mg raz na dobę, średnia wartość AUC jest zwiększona o 16% w porównaniu z osobami zdrowymi przyjmującymi tę samą dawkę.¹⁴
• U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (7-9 punktów według skali Childa-Pugha) otrzymujących etorykoksyb w dawce 60 mg co drugi dzień, średnia wartość AUC jest zbliżona do wartości u osób zdrowych otrzymujących etorykoksyb w dawce 60 mg raz na dobę. W tej populacji nie przeprowadzono badań z zastosowaniem dawki 30 mg podawanej raz na dobę.¹⁵
• Brak jest danych klinicznych i farmakokinetycznych dotyczących stosowania etorykoksybu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (≥10 punktów według skali Childa-Pugha), dlatego stosowanie leku Kostarox w tej grupie pacjentów jest przeciwwskazane.¹⁶

Zaburzenia czynności nerek

Zaburzenia czynności nerek nie wpływają istotnie na farmakokinetykę etorykoksybu. Parametry farmakokinetyczne pojedynczej dawki etorykoksybu 120 mg u pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej niewydolnością nerek oraz u pacjentów z krańcową niewydolnością nerek poddawanych hemodializie nie różnią się znacząco od parametrów u osób zdrowych. Zabieg hemodializy ma niewielki wpływ na proces eliminacji leku (klirens kreatyniny podczas dializy wynosi około 50 ml/min).¹⁷

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka etorykoksybu u dzieci poniżej 12. roku życia nie została zbadana. Przeprowadzono natomiast badania farmakokinetyczne u młodzieży w wieku od 12 do 17 lat (n=16), które wykazały, że:

• Farmakokinetyka u młodzieży o masie ciała 40-60 kg otrzymującej etorykoksyb w dawce 60 mg raz na dobę jest zbliżona do farmakokinetyki u osób dorosłych otrzymujących etorykoksyb w dawce 90 mg raz na dobę.^{60 kg, otrzymujących etorykoksyb w dawce 90 mg raz na dobę, była zbliżona do farmakokinetyki u osób dorosłych otrzymujących etorykoksyb w dawce 90 mg raz na dobę.”>18}
• Farmakokinetyka u młodzieży o masie ciała >60 kg otrzymującej etorykoksyb w dawce 90 mg raz na dobę jest zbliżona do farmakokinetyki u osób dorosłych otrzymujących etorykoksyb w dawce 90 mg raz na dobę.^{60 kg, otrzymujących etorykoksyb w dawce 90 mg raz na dobę, była zbliżona do farmakokinetyki u osób dorosłych otrzymujących etorykoksyb w dawce 90 mg raz na dobę.”>19}

Pomimo przeprowadzonych badań farmakokinetycznych, bezpieczeństwo stosowania i skuteczność etorykoksybu u dzieci i młodzieży nie zostały jednoznacznie określone.²⁰