Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Kostarox (etorykoksyb)

Genotoksyczność i rakotwórczość

W kompleksowych badaniach przedklinicznych nie stwierdzono działania genotoksycznego etorykoksybu, co świadczy o braku potencjału do uszkadzania materiału genetycznego. Ocena potencjału rakotwórczego wykazała zróżnicowane wyniki w zależności od gatunku zwierząt doświadczalnych. Etorykoksyb nie wykazywał działania rakotwórczego u myszy poddanych długotrwałej ekspozycji na lek.¹

Natomiast u szczurów, które otrzymywały etorykoksyb w dawkach dobowych ponad dwukrotnie przekraczających dawkę stosowaną u ludzi (90 mg), przez okres około 2 lat, zaobserwowano rozwój gruczolaków wątrobowokomórkowych oraz gruczolaków pęcherzykowych tarczycy. Co istotne, zmiany te przypisuje się swoistemu dla szczurów mechanizmowi indukcji enzymatycznej CYP w wątrobie. Warto podkreślić, że etorykoksyb nie powoduje indukcji CYP3A w wątrobie u ludzi, co wskazuje na gatunkowo specyficzny charakter obserwowanych zmian nowotworowych u szczurów.²

Toksyczność przewodu pokarmowego

Badania przedkliniczne wykazały zależność między toksycznym działaniem etorykoksybu na przewód pokarmowy a wielkością dawki i czasem ekspozycji. W 14-tygodniowym badaniu toksyczności, owrzodzenia przewodu pokarmowego obserwowano przy ekspozycji przekraczającej poziom odpowiadający dawkom terapeutycznym stosowanym u ludzi.³

W dłuższych badaniach toksyczności (trwających 53 i 106 tygodni) obserwowano owrzodzenia przewodu pokarmowego u szczurów już przy ekspozycji porównywalnej do osiąganej podczas stosowania dawek terapeutycznych u ludzi. U psów zaobserwowano nieprawidłowości dotyczące zarówno przewodu pokarmowego, jak i nerek, jednak występowały one przy większych stężeniach etorykoksybu.⁴

Wpływ na reprodukcję i teratogenność

Przeprowadzono kompleksowe badania oceniające potencjalny wpływ etorykoksybu na rozród. W badaniach na szczurach, etorykoksyb podawany w dawkach do 15 mg/kg mc./dobę (co stanowi około 1,5-krotnie większą dawkę od dawki dobowej 90 mg stosowanej u ludzi, przy porównaniu ekspozycji układowej) nie wykazywał działania teratogennego.⁵

Natomiast u królików zaobserwowano zwiększenie częstości wad układu sercowo-naczyniowego przy poziomie narażenia mniejszym niż narażenie kliniczne podczas stosowania dawki dobowej 90 mg u ludzi. Obserwowano również występowanie deformacji zewnętrznych oraz w obrębie układu kostnego płodów, które jednak nie były związane z leczeniem.⁶

Zarówno u szczurów, jak i u królików odnotowano zwiększenie liczby wczesnych poronień przy ekspozycji równej lub większej niż 1,5-krotność ekspozycji obserwowanej u ludzi, co potwierdza wpływ etorykoksybu na wczesny rozwój embrionalny.⁷

Przenikanie do mleka i wpływ na potomstwo

Badania farmakokinetyczne wykazały, że etorykoksyb przenika do mleka samic szczurów w okresie laktacji, osiągając w nim stężenie dwukrotnie wyższe niż w osoczu. Eksponowanie młodych szczurów na etorykoksyb poprzez karmienie mlekiem samic otrzymujących lek w okresie laktacji skutkowało zmniejszeniem masy ciała młodych zwierząt, co wskazuje na potencjalne skutki kliniczne ekspozycji na lek w okresie wczesnego rozwoju.⁸

Znaczenie kliniczne danych przedklinicznych

Przeprowadzone badania przedkliniczne dostarczają istotnych informacji dotyczących bezpieczeństwa stosowania etorykoksybu. Szczególną uwagę należy zwrócić na potencjalne ryzyko związane z układem pokarmowym przy długotrwałym stosowaniu oraz na przeciwwskazania dotyczące stosowania w ciąży. Warto zaznaczyć, że niektóre z zaobserwowanych efektów, jak indukcja enzymatyczna w wątrobie i jej konsekwencje rakotwórcze, wydają się być specyficzne gatunkowo dla gryzoni i nie mają przełożenia na organizm człowieka.⁹

Dane przedkliniczne potwierdzają profil bezpieczeństwa etorykoksybu przy stosowaniu w dawkach terapeutycznych, jednakże wskazują na potrzebę monitorowania pacjentów pod kątem potencjalnych działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego, zwłaszcza przy długotrwałym stosowaniu.¹⁰